• Γράφει ο Νίκος Α. Κατιρτζόγλου, MD, PhD
Η συνολική εκτίμηση των αμερικανικών επιδημιολογικών στοιχείων για το 2017 αναφέρει ότι ποσοστό 80% με 85% των περίπου 225.000 νέων περιστατικών Καρκίνου του Πνεύμονα (ΚΠ) στις ΗΠΑ ήταν Μη Μικροκυτταρικός Καρκίνος του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ). Το 57% (περισσότερο από το μισό του συνόλου) των ασθενών διεγνώσθησαν με εκτεταμένο στάδιο νόσου, με σχετική επιβίωση στην 5ετία μόλις 4,5%, ενώ ένα επίσης σημαντικό ποσοστό ασθενών που διαγιγνώσκονται σε πρώιμα στάδια τελικά υποτροπιάζουν και παρουσιάζουν απομακρυσμένες μεταστάσεις.
Στον ΜΜΚΠ οφείλονται και τόσοι θάνατοι, όσοι αθροιστικά εκείνοι από καρκίνο μαστού, παχέος εντέρου, παγκρέατος και προστάτη μαζί. Το κάπνισμα αναμφισβήτητα παίζει ουσιαστικό ρόλο στο 85% των θανάτων από ΚΠ, ο δε σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΚΠ σχετίζεται με τον αριθμό των πακέτων και το χρονικό διάστημα (έτη), που τα κάπνισε ο ασθενής.
Επιλογή θεραπείας
Οι κυριότεροι παράγοντες, που θα καθοδηγήσουν την επιλογή της θεραπείας εκλογής του ΜΜΚΠ και την ανταπόκριση στη θεραπεία είναι: ο ιστολογικός τύπος του νεοπλάσματος, η έκφραση του βιοδείκτη PD-L1, άλλοι μοριακοί δείκτες, όπως η ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων στα γονίδια των EGFR, ALK, ROS1, και BRAF. Η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία -με βάση την πλατίνα- εξακολουθεί να είναι η ‘σπονδυλική στήλη’ της θεραπείας για τους ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, που δεν φέρει συγκεκριμένες, γνωστές, στοχεύσιμες μεταλλάξεις και η έκφραση του προαναφερόμενου δείκτη PD-L1 είναι μικρότερη του 50% (βάσει ανοσοϊστοχημείας). Επιπλέον, οι παράγοντες Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, και Icotinib (Κίνα) (όλοι αναστολέις του EGFR), έχουν εδώ και καιρό εγκριθεί ως 1ης γραμμής θεραπεία των EGFR-θετικών ασθενών. 3ης γενιάς αναστολείς του EGFR βρίσκονται ακόμα στο στάδιο των κλινικών μελετών: Olmutinib, EGF816X και ASP8273, με μέχρι στιγμής καλά αποτελέσματα. To Crizotinib εγκρίθηκε από τον FDA ως θεραπεία εκλογής για τους ROS1-θετικούς ασθενείς (1-2% του συνόλου των ΜΜΚΠ), και το ίδιο μόριο μαζί με τα Alectinib και Ceritinib για τους ALK-θετικούς ασθενείς (2-7% του συνόλου), στα πλαίσια και πάλι 1ης γραμμής θεραπεία για τον ΜΜΚΠ. Ο συνδυασμός Dabrafenib με Trametinib έχει πρόσφατα εγκριθεί για τους BRAF V600E μετάλλαξη-θετικούς ασθενείς (2-3% του συνόλου). Αναφορικά με την Ανοσοθεραπεία, το γνωστό Pembrolizumab, ένας ειδικός αναστολέας (checkpoint inhibitor) αποτελεί από έτους θεραπεία εκλογής ως μονοθεραπεία για τον τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, με επίπεδα μPD-L1 τουλάχιστον 50% στα καρκινικά κύτταρα. Ο FDA, ακόμα, to 2017 ενέκρινε και το Pembrolizumab σε συνδυασμό με διπλέτα κλασικής χημειοθεραπείας (Carboplatin και Pemetrexed) σε ασθενείς με προχωρημένο αδενoκαρκίνωμα πνεύμονα, ανεξαρτήτως επιπέδων PD-L1. Ασθενείς με ιστολογικό τύπο αδενοκαρκινώματος πνεύμονα μπορεί να ωφεληθούν και από την χορήγηση του αντι-αγγειογενετικού παράγοντα Bevacizumab, ενώ ασθενείς με πλακώδη καρκινώματα πνεύμονα που θα λαμβάνουν την παραδοσιακή διπλή κυτταροτοξική θεραπεία, ενδέχεται να ωφεληθούν από το επίσης εγκεκριμένο αντι-EGFR μονοκλωνικό αντίσωμα Necitumumab, σε συνδυασμό με τα χημειοθεραπευτικά Cisplatin και Gemcitabine.
Υποτροπή της νόσου
Στην περίπτωση υποτροπής της νόσου, και πάλι πολλαπλοί φαρμακευτικοί παράγοντες είναι αυτή τη στιγμή παγκοσμίως εγκεκριμένοι και διαθέσιμοι: τρεις αναστολείς (checkpoint inhibitors)-ανοσοθεραπείας, δηλαδή Atezolizumab, Nivolumab και Pembrolizumab, σε πρόοδο νόσου μετά απο θεραπεία με πλατινούχο κυτταροτοξικό συνδυασμό. Το Osimertinib έχει έγκριση επί υποτροπής της EGFR-θετικής νόσου, μετά από θεραπεία με EGFR-αναστολείς και στην περίπτωση ύπαρξης της T790M μετάλλαξης (πρόσφατα, δε, σε κλινική μελέτη φάνηκε ανώτερο από τα προηγούμενα εγκεκριμένα μόρια Erlotinib και Gefitinib, ως θεραπεία 1ης γραμμής, FLAURA study) , ενώ τα Ceritinib, Brigatinib και Alectinib έχουν λάβει έγκριση επί επιδείνωσης της νόσου (ή μη διαχειρίσιμης τοξικότητας) μετά από θεραπεία με Crizotinib. Το Lorlatinib είναι ένας νέος παράγοντας-αναστολέας ALK και ROS1, ιδιαίτερα δραστικός επί αποτυχίας των υπολοίπων αναστολέων (Crizotinib, Ceritinib, Alectinib) σε μελέτη φάσεως Ι, με δράση και επί ύπαρξης εγκεφαλικών μεταστάσεων, ενώ βρίσκεται σε εξέλιξη μελέτη φάσεως ΙΙΙ που το συγκρίνει με το Crizotinib στα πλαίσια 1ης γραμμής θεραπείας σε ALK-θετικούς ασθενείς. Όσον αφορά στους ασθενείς, που φέρουν την BRAF V600E μετάλλαξη, και που έλαβαν χημειοθεραπεία στα πλαίσια 1ης γραμμής θεραπείας, έχουμε στη διάθεσή μας, ως θεραπεία 2ης γραμμής, τον ήδη αναφερθέντα συνδυασμό Dabrafenib με Trametinib. Αντίθετα, στους HER-2 θετικούς όγκους του πνεύμονα, η προσθήκη του HER-2 αναστολέα Trastuzumab (εγκεκριμένος ήδη παράγοντας στα HER-2 θετικά νεοπλάσματα του μαστού αρχικά, αλλά και του στομάχου) στην κυτταροτοξική θεραπεία δεν είχε τα αναμενόμενα θετικά αποτελέσματα, αντίστοιχα με εκείνα των άλλων νεοπλασμάτων. Στο μικρό ποσοστό Καρκίνου του Πνεύμονα με μεταλλάξεις του RET γονιδίου (1-2% του συνόλου των ΜΜΚΠ, μη καπνιστές) , κλινικές μελέτες από το 2015 με τα Cabozantinib και Vandetanib έδειξαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στην επιβίωση και την ανταπόκριση της νόσου. Τέλος. Μεμονωμένες κλινικές μελέτες έδειξαν αντικρουόμενα αποτελέσματα με την προσθήκη του μονοκλωνικού αντισώματος Cetuximab στην κλασική χημειοθεραπεία, ενώ μία μετανάλυση έδειξε όφελος στους δείκτες επιβίωσης (συνολική επιβίωση και διάστημα μέχρι την υποτροπή της νόσου) με την προσθήκη του αντισώματος σε διπλέτα πλατινούχου συνδυασμοιύ κυτταριτοξικών.
Αυξανόμενες γνώσεις…
Συμπερασματικά, ο Καρκίνος του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ) παραμένει ο συχνότερος συμπαγής όγκος, ωστόσο τα «όπλα στη φαρέτρα» μας κάθε χρόνο αυξάνουν, γεγονός που οφείλεται στις ολοένα αυξανόμενες γνώσεις μας σχετικά με τη Μοριακή Βιολογία του, αλλά και στην καλύτερη επιλογή ασθενών με βάση μοριακούς δείκτες και μοριακά χαρακτηριστικά των όγκων: γνωρίζουμε πλέον συγκεκριμένες μεταλλάξεις, κατηγοριοποιούμε τους ασθενείς με βάση αυτές, διαθέτουμε φάρμακα που στοχεύουν ακριβώς αυτές τις μεταλλάξεις, υπάρχουν άλλης γενιάς φάρμακα που τα χορηγούμε όταν στα πρώτα αποκτήσουν οι όγκοι αντοχή, έχουμε αρχίσει να αντιμετωπίζουμε αποτελεσματικότερα τις ανεπιθύμητες ενέργειες των νέων φαρμάκων, πολλές κλινικές μελέτες συνεχίζονται σε παγκόσμιο επίπεδο. Αποτέλεσμα όλων των παραπάνω είναι ο ΜΜΚΠ να αρχίσει να γίνεται μία χρονία νόσος, η συνολική επιβίωση των ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό στάδιο να αυξάνεται, η ποιότητα ζωής τους να βελτιώνεται.
Νίκος Α. Κατιρτζόγλου, MD, PhD
Ογκολόγος – Παθολόγος
Αν.Διευθυντής, Α’ Ογκολογική Κλινική,
Ευρωκλινική Αθηνών
