Κατευθυντήριες οδηγίες για τη συνταγογράφηση της νιρματρελβίρης (PF-07321332)/ριτοναβίρης (Paxlovid) της φαρμακευτικής εταιρείας Pfizer εξέδωσε η Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων, που φέρουν την υπογραφή του Δημήτρη Μπασούλης, Επιμελητή Β’ ΕΣΥ, ΓΝΑ Λαϊκό και του Νικόλαου Σύψα, Καθηγητή ΕΚΠΑ, ΓΝΑ Λαϊκό.
Όπως αναφέρει η Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων στο εγχειρίδιο 11 βασικών σημείων:
1: Η νιρματρελβίρη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της πρωτεάσης του ιού SARS-COV-2 (Main protease, Mpro ή 3Clike protease, 3CLpro ή nsp5 protease). Κατά την προσβολή του κυττάρου από τον ιό, μετά την μεταγραφή του ιικού RNA, παράγεται στο ριβόσωμα μια μεγάλη πρωτεϊνική αλυσίδα που εμπεριέχει όλα τα συστατικά του ιικού σωματιδίου για να γίνει η συναρμολόγηση του ιού. Η πρωτεάση αναλαμβάνει την διάσπαση της μακροπρωτεΐνης στα διάφορα τμήματα που θα αποτελέσουν τα δομικά μόρια. Η αναστολή της λειτουργίας της πρωτεάσης, θα εμποδίσει με τη σειρά της την παραγωγή των τελικών προϊόντων και την δημιουργία νέων ιικών σωματιδίων, αναχαιτίζοντας την λοίμωξη.
Η νιρματρελβίρη (όπως και άλλα φάρμακα με ίδιο τρόπο δράσης που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της HIV λοίμωξης) μεταβολίζεται ταχέως στον ανθρώπινο οργανισμό από ένζυμα του κυτοχρώματος CYP3A4. Για τον λόγο αυτό συγχορηγείται με τη ριτοναβίρη, η οποία δεν έχει αντι-ιική δράση έναντι του SARS-CoV-2 αλλά είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και επομένως λειτουργεί σαν φαρμακοενισχυτής (booster), επιβραδύνοντας τον μεταβολισμό της νιρματρελβίρης και κατά συνέπεια αυξάνοντας τα επίπεδα της.
2. Πως τεκμηριώνεται το όφελος από την χορήγηση νιρματρελβίρης / ριτοναβίρης;
Η νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη χορηγήθηκε στη διπλά τυφλή μελέτη φάσης 2/3 EPIC-HR (N Engl J Med. 2022 Feb 16. doi: 10.1056/NEJMoa2118542) σε 2246 ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη που δεν χρειάζονταν νοσηλεία, είχαν έναρξη συμπτωμάτων <5 μέρες από την τυχαιοποίηση και τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για σοβαρή νόσο (τυχαιοποίηση 1:1 έναντι εικονικού φαρμάκου). Από την μελέτη αποκλείστηκαν τα άτομα που είχανε εμβολιαστεί. Στις 28 ημέρες παρακολούθησης, για τον πληθυσμό που έλαβε αγωγή μέσα σε 3 μέρες από την εμφάνιση συμπτωμάτων, φάνηκε ότι τα άτομα που έλαβαν την αγωγή είχαν 88,9% μικρότερο σχετικό κίνδυνο για νοσηλεία ή θάνατο (0,72% vs 6,53%). Η μείωση του σχετικού κινδύνου για τον πληθυσμό που έλαβε αγωγή εντός 5 ημέρων από την εκδήλωση της νόσου ήταν παρόμοια, 87,8%. Δεν υπάρχουν δεδομένα για χορήγηση σε νοσηλευόμενους ασθενείς, ενώ το φάρμακο είναι δραστικό στην παραλλαγή Όμικρον του ιού.
3. Σε ποιους ασθενείς απευθύνεται η νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη;
Η νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη απευθύνεται για χρήση μόνο από ασθενείς που έχουν ήπια/μέτρια COVID-19 νόσο, δεν νοσηλεύονται και επομένως δεν χρήζουν χορήγησης οξυγόνου ΚΑΙ έχουν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για βαριά νόσηση, όπως φαίνονται στην παρακάτω ενδεικτική λίστα.
• Μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων ή αιμοποιητικών κυττάρων
• Υποψήφιοι για μεταμόσχευση
• Άτομα σε αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση
• Χρόνια νεφρική νόσος (κάθαρση κρεατινίνης >30)
• Νεοπλάσματα συμπαγών οργάνων υπό θεραπεία
• Αιματολογικές κακοήθειες υπό θεραπεία το τελευταίο έτος
• Πρωτοπαθείς ή δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες
• HIV με CD4 <200 κύτταρα/μL
• Σακχαρώδης διαβήτης υπό θεραπεία
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ ≥2)
• Καρδιαγγειακή νόσος
• Αρτηριακή υπέρταση υπό θεραπεία
• Χρόνια ηπατική νόσος
• Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση
• Κυστική ίνωση
• Θαλασσαιμία
• Δρεπανοκυτταρική αναιμία
• Επί επιδημικών εξάρσεων σε μονάδες φροντίδας ηλικιωμένων
• Ηλικία >65 ετών,
• ΒΜΙ >35
• Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια υπό οξυγονοθεραπεία
Ο μη εμβολιασμός ή η παρέλευση >6 μήνες από τον αρχικό εμβολιασμό χωρίς ενισχυτική δόση αυξάνει περαιτέρω τον κίνδυνο.
4. Ποιες είναι οι εναλλακτικές διαθέσιμες επιλογές για πρώιμη θεραπεία σε εξωτερικούς ασθενείς με παράγοντες κινδύνου αυτή τη στιγμή στην Ελλάδα;
Αυτήν την στιγμή (17 Μαρτίου 2022) δεν υπάρχουν διαθέσιμα σκευάσματα μονοκλωνικών αντισωμάτων κατάλληλα για την μετάλλαξη Όμικρον. Έχει λάβει έγκριση αλλά δεν είναι διαθέσιμο στη χώρα μας το sotrovimab, το οποίο πιθανόν δεν είναι δραστικό έναντι της παραλλαγής Όμικρον -2.
Είναι ήδη διαθέσιμη επιλογή η χορήγηση του αντι-ιικού φαρμάκου μολνουπιραβίρη (Lagevrio®), με μικρότερη αποτελεσματικότητα στην πρόληψη νοσηλείας ή θανάτου (περίπου 30% μείωση σχετικού κινδύνου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο) αλλά με λιγότερες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις και δυνατότητα χορήγησης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή αιμοκάθαρση.
Μια τελευταία επιλογή αναλόγως της διαθεσιμότητας κλινών στο ΕΣΥ είναι η 3ήμερη ενδοφλέβια χορήγηση ρεμδεσιβίρης (Veklury®) είτε με τρεις ημερήσιες νοσηλείες είτε με 3ημερη παραμονή στο νοσοκομείο. Η αποτελεσματικότητα στην πρόληψη νοσηλείας ή θανάτου είναι 87% (μείωση σχετικού κινδύνου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο). Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον συνδυασμό των φαρμάκων αυτών μεταξύ τους και με τη νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη. Λεπτομερείς οδηγίες για την θεραπεία των εξωτερικών ασθενών και τη χρήση της μολνουπιραβίρης στον ιστότοπο της Ελληνικής Εταιρείας Λοιμώξεων, www.loimoxeis.gr).
5. Ποια είναι η διαδικασία συνταγογράφησης;
Στην σελίδα της ηλεκτρονικής συνταγογράφησης επιλέγετε το κουμπί «Βεβαιώσεις – Πιστοποιητικά – Γνωματεύσεις». Στην επόμενη σελίδα, πατάτε το κουμπί «Αίτηση για χορήγηση αντιικών χαπιών σε ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη». Κάνετε εισαγωγή με τους κωδικούς σας για ηλεκτρονική συνταγογράφηση. Εκτός από το ΑΜΚΑ του ασθενούς χρειάζεται να συμπληρώσετε έναν τηλεφωνικό αριθμό ή/και email ώστε να επικοινωνήσει ο ΕΟΠΥΥ με τον ασθενή για την παράδοση του φαρμάκου με ταχυμεταφορέα στο σπίτι του.
Σε περίπτωση που χρειάζεται μπορεί να επικοινωνήσει ο γιατρός ή ο ασθενής με την επιτροπή του υπουργείου στο email: antiikacovid19@moh.gov.gr
Θα ενημερωθείτε με sms για την επιτυχή κατάθεση της αίτησης και την έγκριση ή απόρριψή της. Μετά από 28 ημέρες θα λάβετε sms υπενθύμισης για να χρησιμοποιήσετε ξανά την πλατφόρμα των αιτήσεων για να σημειώσετε την έκβαση του ασθενούς.
6. Πως χορηγείται η νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη;
Στην συσκευασία περιέχονται 5 καρτέλες με 2 ειδών δισκία: τα ροζ δισκία των 150mg με τη νιρματρελβίρη και τα λευκά δισκία των 100mg με τη ριτοναβίρη. Κάθε καρτέλα έχει 4 ροζ και 2 λευκά δισκία. Κάθε καρτέλα αντιστοιχεί στην αγωγή μιας μέρας. Ο ασθενής λαμβάνει 2 ροζ δισκία και 1 λευκό δισκίο το πρωί και 2 ροζ δισκία και 1 λευκό δισκίο το βράδυ.
Σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια eGFR 30-60ml/min η δοσολογία τροποποιείται σε 150mg νιρματρελβίρης και 100 mg ριτοναβίρης, 2 φορές ημερησίως, δηλαδή ένα ροζ και ένα λευκό δισκίο κάθε 12 ώρες.
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια eGFR <30ml/min ή σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν συστήνεται η χορήγηση της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης.
Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh A ή Β, δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh C αντενδείκνυται η χορήγηση της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης.
Η λήψη της αγωγής μπορεί να γίνει με ή χωρίς φαγητό. Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται καθώς μειώνεται η απορρόφηση των ουσιών.
7. Υπάρχουν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες;
Από τη μελέτη αδειοδότησης του φαρμάκου, δεν αναφέρονται περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από την χορήγηση νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν δυσγευσία (5,6%), διάρροια (3,1%), κεφαλαλγία (1,4%), ναυτία (1,4%) και έμετοι (1,1%). Αναφέρθηκαν επίσης εργαστηριακή επιδείνωση της ηπατικής (1,5%) και της νεφρικής (1,4%) λειτουργίας καθώς και αύξηση των D-Dimer (1,9%).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε 1,6% των ατόμων που έλαβαν την αγωγή ενώ 2,1% διέκοψε την θεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν υπήρξαν θάνατοι στο σκέλος της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης. Οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια θα πρέπει να αναφέρεται στον ΕΟΦ με την χρήση ηλεκτρονικής κίτρινης κάρτας στο site https://www.kitrinikarta.gr/
8. Υπάρχουν ειδικές οδηγίες για εγκυμονούσες και θηλάζουσες;
Δεν υπάρχουν δεδομένα από την χορήγηση νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε εγκυμονούσες γυναίκες. Σε ζωικά μοντέλα, τα νεογνά ποντικών και κουνελιών που είχαν λάβει νιρματρελβίρη είχαν μικρότερο σωματικό βάρος κατά την γέννηση αλλά δεν 17 Μαρτίου 2022 5 υπήρχαν διαταραχές στην οργανογένεση ή στην βιωσιμότητα των κυημάτων. Η ριτοναβίρη έχει μελετηθεί σε εγκύους γυναίκες με HIV νόσο και δεν έχει φανεί ότι αποτελεί κίνδυνο για την έγκυο ή το νεογνό, δεν έχει συσχετιστεί με διαταραχές στην οργανογένεση ή με αποβολές.
Στις εγκριτικές μελέτες δεν περιλήφθηκαν γυναίκες σε εγκυμοσύνη ή θηλασμό, επομένως η χορήγηση του φαρμάκου στις ομάδες αυτές γίνεται μόνο όταν το αναμενόμενο όφελος υπερβαίνει κατά πολύ τους πιθανούς κινδύνους. Συστήνεται αποφυγή του θηλασμού για την διάρκεια της θεραπείας και για 7 μέρες μετά το πέρας. Δεν υπάρχουν μακροχρόνιες μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης στην αναπαραγωγική ικανότητα. Σημειώνεται ότι για γυναίκες υπό αντισυλληπτικά δισκία, η χορήγηση νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα τους και συστήνεται η χρήση αντισυλληπτικών μεθόδων φραγμού (πχ. προφυλακτικά, σπερματοκτόνα κτλ.)
9. Ενδέχεται η αγωγή να με επηρεάσει σε καθημερινές δραστηριότητες;
Κατά την αγωγή με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη, πρέπει να τηρούνται όλα τα μέτρα καραντίνας ώς περιγράφονται στην ιστοσελίδα του ΕΟΔΥ. Σε ένα ποσοστό 1,4% αναφέρεται ναυτία σαν ανεπιθύμητη ενέργεια. Συνεπώς, μπορεί να επηρεαστεί η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων. Δεν συστήνεται αποφυγή συγκεκριμένων τροφών ή αλκοόλ κατά την λήψη της αγωγής, αλλά επισημαίνεται ότι οι γαστρεντερικές εκδηλώσεις μπορεί να επιδεινώνονται με συγκεκριμένες τροφές ή αλκοόλ. Συστήνεται η αποφυγή αυτών αν παρατηρηθεί επιδείνωση. Ανεξαρτήτως λήψης της αγωγής συστήνεται καλή ενυδάτωση και διατροφή και ξεκούραση για τους νοσούντες από COVID-19.
10. Υπάρχουν σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις;
Επειδή η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του κυτοχρώματος CYP3A4 επέρχεται αύξηση των επιπέδων κάποιων συγχορηγούμενων φαρμάκων, τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η συγκέντρωση αυτών των συγχορηγούμενων φαρμάκων στο αίμα μπορεί να ανέβει σε τοξικά επίπεδα προκαλώντας σημαντικές (ακόμα και δυνητικά θανατηφόρες) παρενέργειες.
Στον αντίποδα, η νιρματρελβίρη και η ριτοναβίρη αποτελούν υποστρώματα για το κυτόχρωμα CYP3A4. Μερικά συγχορηγούμενα φάρμακα, που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 προκαλούν μείωση των επιπέδων της νιρματρελβίρης/ ριτοναβίρης, με αποτέλεσμα μειωμένη αντι-ιική δράση και πιθανότητα δημιουργίας αντοχής.
Κατηγορίες συγχορηγούμενων φαρμάκων με βάση τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων (Πίνακας 1-πηγή: https://www.covid19-druginteractions.org/)
Απόλυτη αντένδειξη χρονο-εξαρτώμενη: εάν ο ασθενής λαμβάνει ή έχει λάβει τις τελευταίες 28 ημέρες έναν ισχυρό επαγωγέα του ενζύμου CYP3A4 (ενδεικτικά: κάποια αντιεπιληπτικά, αντινεοπλασματικά φάρμακα, ή ριφαμυκίνες ή το φυτικό προϊόν βαλσαμόχορτο- St. John’s wort-Hypericum perforatum). Σύσταση: ΜΗΝ συνταγογραφείτε την νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη
Απόλυτη αντένδειξη: Εάν ο ασθενής λαμβάνει ένα φάρμακο με μεγάλο χρόνο ημιζωής και στενό θεραπευτικό φάσμα (ενδεικτικά: κάποια αντιαρρυθμικά, ψυχιατρικά ή αντινεοπλασματικά φάρμακα) το συγχορηγούμενο φάρμακο μπορεί να παραμείνει στον ορό για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά την τελευταία δόση και να προκαλεί αλληλεπιδράσεις με την νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη. Σύσταση: ΜΗΝ συνταγογραφείτε την νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη ακόμα και αν διακοπεί το συγχορηγούμενο φάρμακο.
Σχετική αντένδειξη: Αναμένεται σημαντική αύξηση των επιπέδων του συγχορηγούμενου φαρμάκου (ενδεικτικά: κάποιες στατίνες, παράγωγα της εργοταμίνης, κολχικίνη, σιζαπρίδη, μιδαζολάμη). Σύσταση: ΜΗΝ συνταγογραφείτε την νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη, λόγω κινδύνου σοβαρής τοξικότητας, εκτός εάν διακοπεί το συγχορηγούμενο φάρμακο. Εάν το συγχορηγούμενο φάρμακο μπορεί με ασφάλεια να διακοπεί ή να αντικατασταθεί προσωρινά, το διακόπτουμε από την πρώτη ημέρα χορήγησης νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης και το επαναχορηγούμε 3 ημέρες μετά την τελευταία δόση της νιρματρελβίρη/ριτοναβίρης.
* Προσοχή στην συγχορήγηση: Αναμένεται αύξηση των επιπέδων του συγχορηγούμενου φαρμάκου (ενδεικτικά: κάποιες στατίνες, καρδιολογικά, αντιπηκτικά, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, φάρμακα για στυτική δυσλειτουργία). Σύσταση: Ιδανικά, να αποφεύγεται η νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη, εκτός αν το συγχορηγούμενο φάρμακο μπορεί να διακοπεί ή να αντικατασταθεί με ασφάλεια. Εναλλακτικά, ο συνταγογραφών ιατρός, ενδεχομένως με συμβουλή ειδικού, μπορεί να συγχορηγήσει το φάρμακο με τροποποίηση δοσολογίας, επίβλεψη για ανεπιθύμητες ενέργειες ή έλεγχο θεραπευτικών επιπέδων.
Επιτρέπεται η συγχορήγηση: δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις. Σύσταση: Συνέχιση του συγχορηγούμενου φαρμάκου χωρίς τροποποίηση της δόσης
11. Γενικές αρχές για την χρήση της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης
• Πριν τη συνταγογράφηση συμβουλευτείτε την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Η συμμόρφωση με τις αντενδείξεις που αναφέρονται στην Περίληψη χαρακτηριστικών της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης (Paxlovid) είναι απαραίτητη.
• Συστήνεται κατά την συνταγογράφηση της νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης να γίνεται έλεγχος για τυχόν αλληλεπιδράσεις και τροποποίηση της αγωγής, όπου χρειάζεται. Ο συνταγογραφών Ιατρός να ελέγχει σχολαστικά την λίστα των φαρμάκων που τυχόν παίρνει ο ασθενής.
• Το φάρμακο έχει υψηλή αποτελεσματικότητα στην πρόληψη σοβαρής νόσου COVID-19, νοσηλειών και θανάτων. Επομένως, η ύπαρξη αλληλεπιδράσεων δεν πρέπει να αποθαρρύνει την σωστή συνταγογράφηση του και να στερεί τους ασθενείς από μια αποτελεσματική θεραπευτική παρέμβαση.
• Υπάρχουν διαθέσιμες ιστοσελίδες για την διευκόλυνση του ελέγχουν των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων (https://www.covid19-druginteractions.org/).
• Ειδικά για τους ασθενείς που λαμβάνουν ριτοναβίρη ή cobicistat στα πλαίσια αγωγής για HIV ή HCV λοίμωξη, δεν συστήνεται καμία τροποποίηση της αντι-ιικής τους αγωγής κατά την λήψη της θεραπείας με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη.
• Η νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη ΔΕΝ χορηγείται σε νοσηλευόμενους ασθενείς
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
