Ο συνδυασμός του nivolumab με χαμηλή δόση ipilimumab μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 42% έναντι της χημειοθεραπείας σε ασθενείς πρώτης γραμμής με καρκίνο του πνεύμονα και υψηλό φορτίο μεταλλάξεων του όγκου (TMB)
Τα αρχικά αποτελέσματα από την βασική μελέτη Φάσης 3 CheckMate -227, για την αξιολόγηση του συνδυασμού του nivolumab 3 mg/kg με χαμηλή δόση ipilimumab, 1 mg/kg στη θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και υψηλό φορτίο μεταλλάξεων του όγκου (TMB) ≥10 μεταλλάξεις/μεγαβάση (mut/Mb) ανακοίνωσε η Bristol-Myers Squibb.
Στη μελέτη, ο συνδυασμός επέδειξε ανώτερο όφελος όσον αφορά το συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) έναντι της χημειοθεραπείας (HR 0,58, 97,5% CI: 0,41 έως 0,81, p=0,0002). Το όφελος για την PFS παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1, καθώς και σε αμφότερους τους ιστολογικούς τύπους εκ πλακωδών και εκ μη πλακωδών κυττάρων. Επιπλέον, με βάση μία πρώιμη περιγραφική ανάλυση, παρατηρήθηκε ενθαρρυντική συνολική επιβίωση με τον συνδυασμό έναντι της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με υψηλό TMB ≥10 mut/Mb (HR 0,79, 95% CI: 0,56 έως 1,10).
«Η CheckMate-227 είναι η πρώτη μελέτη Φάσης 3 που καταδεικνύει το σημαντικό κλινικό όφελος του συνδυασμού δύο ανοσοθεραπευτικών παραγόντων για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με NSCLC και υψηλό TMB», δήλωσε ο Matthew D. Hellmann, M.D., ερευνητής της μελέτης, Ογκολόγος στο Memorial Sloan Kettering Cancer Center. «Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία πρώτης γραμμής με nivolumab και ipilimumab μπορεί να προσφέρει ανταποκρίσεις με αυξημένη διάρκεια, βάθος και συχνότητα σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με NSCLC οι οποίοι έχουν TMB ≥10 mut/Mb. Η μελέτη επίσης υποστηρίζει το σκεπτικό για τη διενέργεια μοριακού ελέγχου για τον προσδιορισμό πιθανών βιολογικών δεικτών σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα».
Αυτά τα στοιχεία παρουσιάστηκαν στις 16 Απριλίου κατά τη διάρκεια του επίσημου προγράμματος τύπου στην Ετήσια Συνάντηση της Αμερικάνικης Εταιρείας Έρευνας για τον Καρκίνο (AACR) 2018 στο Σικάγο (Περίληψη #CT077). Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν λίγο αργότερα την ίδια ημέρα , κατά τη διάρκεια της Ολομελούς Συνεδρίας Κλινικών Μελετών, Συνδυασμοί Ανοσοθεραπείας: The New Frontier in Lung Cancer, ενώ δημοσιεύθηκαν ταυτόχρονα και στο The New England Journal of Medicine.
«Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μία εξαιρετικά περίπλοκη νόσος, που περιλαμβάνει πολλαπλούς υποτύπους, καθιστώντας ολοένα και πιο σημαντικό τον καθορισμό θεραπευτικής προσέγγισης ακριβείας για τη νόσο», δήλωσε η Sabine Maier, επικεφαλής ανάπτυξης του τομέα καρκίνων του θώρακος στη Bristol-Myers Squibb. «Είμαστε ενθουσιασμένοι που εξελίξαμε την επιστήμη αναδεικνύοντας σε αυτή τη μελέτη το TMB σε σημαντικό βιολογικό δείκτη που προέβλεψε ποιοι ασθενείς πρώτης γραμμής με καρκίνο του πνεύμονα εμφάνισαν κλινικά σημαντικό όφελος ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου με τον συνδυασμό του nivolumab με χαμηλή δόση ipilimumab, χωρίς τη χορήγηση χημειοθεραπείας. Τα αποτελέσματα αυτά αποτελούν παράδειγμα του στόχου μας που είναι να κατανοήσουμε κάθε τύπο ασθενούς μέσω των υψηλών δυνατοτήτων μας στη μεταφραστική έρευνα.»
Τα σχετιζόμενα με τη θεραπεία ανεπιθύμητα συμβάντα (AE) Βαθμού 3 4 με τον συνδυασμό ήταν δερματικές αντιδράσεις (34%), ενδοκρινικά συμβάντα (23%), συμβάντα από το γαστρεντερικό (18%), ηπατικά συμβάντα (15%), συμβάντα από το αναπνευστικό (8%), υπερευαισθησία (4%) και νεφρικά συμβάντα (4%). Συνολικά, σχετιζόμενοι με τη θεραπεία θάνατοι σημειώθηκαν στο 1% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν στα σκέλη του συνδυασμού και της χημειοθεραπείας.
Πρόσθετα δεδομένα από τη μελέτη CheckMate -227 που παρουσιάστηκαν στο AACR 2018
Τα πρόσθετα δεδομένα από τη μελέτη CheckMate -227 που παρουσιάστηκαν στο AACR 2018 περιλαμβάνουν αναλύσεις υποομάδων με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο σε ασθενείς με TMB ≥10 mut/Mb. Σε αυτές τις αναλύσεις ο χρόνος μέχρι την υποτροπή της νόσου ( PFS ) εμφάνισε σημαντική βελτίωση με τον συνδυασμό έναντι της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με PD-L1 ≥1% (HR 0,62, 95% CI: 0,44 έως 0,88) και PD-L1 <1% (HR 0,48, 95% CI: 0,27 έως 0,85). Αυξημένο όφελος με τον συνδυασμό του nivolumab με χαμηλή δόση ipilimumab έναντι της χημειοθεραπείας παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς με ιστολογικό τύπο εκ πλακωδών κυττάρων (HR 0,63, 95% CI: 0,39 έως 1,04) καθώς και ιστολογικό τύπο εκ μη πλακωδών κυττάρων (HR 0,55, 95% CI: 0,38 έως 0,80).
Στη μελέτη αξιολογήθηκε επίσης ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) με το nivolumab έναντι χημειοθεραπείας σε ασθενείς με TMB ≥13 mut/Mb και έκφραση PD-L1 ≥1%. Δεν παρατηρήθηκε βελτίωση του PFS με τη μονοθεραπεία με nivolumab (HR 0,95, 97,5% CI: 0,61 έως 1,48, p=0,7776).
Σχετικά με τη μελέτη CheckMate -227
Η CheckMate -227 είναι μία ανοιχτή μελέτη Φάσης 3 η οποία αξιολογεί θεραπευτικά σχήματα με βάση το nivolumab έναντι πλατινούχου διπλού χημειοθεραπευτικού συνδυασμού στη θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) με ιστολογικούς τύπους εκ μη πλακωδών και εκ πλακωδών κυττάρων.
Αυτό το πρόγραμμα αποτελείται από τρία μέρη:
• Μέρος 1Α: nivolumab μαζί με χαμηλή δόση ipilimumab ή μονοθεραπεία με nivolumab έναντι χημειοθεραπείας σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εκφράζουν το PD-L1
• Μέρος 1Β: nivolumab μαζί με χαμηλή δόση ipilimumab ή nivolumab μαζί με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι δεν εκφράζουν το PD-L1
• Μέρος 2: nivolumab μαζί με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας σε έναν ευρύ πληθυσμό, ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 ή το TMB
Υπάρχουν δύο κύρια καταληκτικά σημεία στο Μέρος 1 για τον συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab (έναντι χημειοθεραπείας): η συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς με όγκους που εκφράζουν το PD-L1 (που αξιολογήθηκε σε ασθενείς που εντάχθηκαν στο Μέρος 1α) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε ασθενείς με υψηλό φορτίο μεταλλάξεων του όγκου (TMB) ≥10 mut/Mb σε όλο το φάσμα έκφρασης του PD-L1 (που αξιολογήθηκε σε ασθενείς που εντάχθηκαν στα Μέρη 1α και 1β). Το κύριο καταληκτικό σημείο στο Μέρος 2 είναι η OS.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στους πληθυσμούς ασθενών που επιλέχθηκαν βάσει του TMB αναλύθηκαν ιεραρχικά: PFS με μονοθεραπεία με nivolumab έναντι χημειοθεραπείας σε ασθενείς με TMB ≥13 mut/Mb και έκφραση του PD-L1 ≥1% και OS με τον συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab έναντι της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με TMB ≥10 mut/Mb. Με βάση αυτή την ιεραρχία του στατιστικού ελέγχου, η ανάλυση της OS σε ασθενείς με TMB ≥10 mut/Mb με τον συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab έναντι της χημειοθεραπείας ήταν περιγραφική.
Στο Μέρος 1 αυτής της μελέτης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 για να λάβουν nivolumab 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες μαζί με χαμηλή δόση ipilimumab 1 mg/kg κάθε έξι εβδομάδες, πλατινούχο διπλό χημειοθεραπευτικό συνδυασμό με βάση τον ιστολογικό τύπο κάθε τρεις εβδομάδες για έως τέσσερις κύκλους και nivolumab 240 mg κάθε δύο εβδομάδες (Μέρος 1α) ή nivolumab 360 mg μαζί με πλατινούχο διπλό χημειοθεραπευτικό συνδυασμό με βάση τον ιστολογικό τύπο κάθε τρεις εβδομάδες για έως τέσσερις κύκλους και εν συνεχεία μονοθεραπεία με nivolumab (Μέρος 1β).
Από το σύνολο των τυχαιοποιημένων ασθενών στο Μέρος 1 (N=1.739), 1.004 (58%) ήταν αξιολογήσιμοι για τις αναλύσεις του TMB. Από το σύνολο των ασθενών με αξιολογήσιμο TMB, 444 (44%) είχαν TMB ≥10 mut/Mb, συμπεριλαμβανομένων 139 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη του συνδυασμού nivolumab με ipilimumab και 160 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη χημειοθεραπείας. Στη μελέτη, το ΤMB αξιολογήθηκε με χρήση της επικυρωμένης δοκιμασίας FoundationOne CDx.
Σχετικά με το φορτίο μεταλλάξεων του όγκου (TMB)
Με την πάροδο του χρόνου, τα καρκινικά κύτταρα συσσωρεύουν μεταλλάξεις που δεν παρατηρούνται στα φυσιολογικά κύτταρα του οργανισμού. Το φορτίο μεταλλάξεων του όγκου, ή TMB, είναι ένας ποσοτικός βιολογικός δείκτης που αντιπροσωπεύει το συνολικό αριθμό μεταλλάξεων που φέρουν τα καρκινικά κύτταρα. Τα καρκινικά κύτταρα με υψηλό TMB έχουν υψηλότερα επίπεδα νεοαντιγόνων, τα οποία πιστεύεται ότι βοηθούν το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίσει τους όγκους και να υποκινήσει μια αύξηση στα Τ κύτταρα καταπολέμησης του καρκίνου και την εκδήλωση αντινεοπλασματικής ανταπόκρισης. Το TMB είναι ένας τύπος βιολογικού δείκτη που ενδέχεται να βοηθήσει στην πρόβλεψη της πιθανότητας που έχει ένας ασθενής να ανταποκριθεί στις ανοσοθεραπείες.
