Σε συνδυασμούς φαρμάκων η ελπίδα θεραπείας του καρκίνου του πνεύμονα

• Γράφει ο Νίκος Α. Κατιρτζόγλου

Την τελευταία 5ετία, η Ανοσοθεραπεία παίζει (ξανά) πρωταγωνιστικό ρόλο στον τομέα της έρευνας κατά του Καρκίνου, μαζί φυσικά με τις ολοένα και αυξανόμενες γνώσεις μας σχετικά με τη Μοριακή Βιολογία του Καρκίνου. Ήδη από τη δεκαετία του ’80 με την Ιντερφερόνη-a (IFN-a) και την Ιντερλευκίνη-2 (IL-2) άρχισαν να διαφαίνονται τα πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη θεραπεία των συμπαγών όγκων, με κύριο εκπρόσωπο το Μελάνωμα και τον χημειοανθεκτικό Καρκίνο του Νεφρού. Η “έκρηξη” των συνεχών και διαδοχικών εγκρίσεων νέων ανοσοθεραπευτικών παραγόντων πρωτίστως από τον FDA άρχισε με την ανατολή της τρέχουσας δεκαετίας (2010), με τα φάρμακα Ipilimumab (2011) για το Μελάνωμα και Pembrolizumab και Nivolumab για τον Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ) (2014-2015). Κατόπιν, όπως ακριβώς συνέβη και με τους παράγοντες της Στοχευμένης Θεραπείας, έχουμε νέες “γενιές” ανοσοθεραπευτικών, σε διάφορες γραμμές θεραπείας και για ποικίλα πλεόν συμπαγή νεοπλάσματα, που όχι απλώς ερευνώνται στα πλαίσια κλινικών μελετών φάσεως ΙΙ και ΙΙΙ, αλλά και εγκρίνονται παγκοσμίως για χορήγηση στην καθημερινή ογκολογική πρακτική, πάντα κάτω από συγκεκριμένες ενδείξεις το καθένα.

Και η θεαματική πορεία συνεχίζεται ως εξής: μετά από την έγκρισή τους στη δεύτερη και τρίτη γραμμή θεραπείας του Καρκίνου, τα νέα ανοσοθεραπευτικά φάρμακα άρχισαν να εγκρίνονται και στην πρώτη γραμμή, δηλαδή να αποτελούν τη λεγόμενη ‘θεραπεία εκλογής’, για συγκεκριμένους τύπους νεοπλασμάτων εννοείται και για επίσης συγκεκριμένες -μικρές έστω- ομάδες ασθενών (για παράδειγμα, το Pembrolizumab έχει εγκριθεί ως μονοθεραπεία 1ης γραμμής για τους ασθενείς με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο, μη χειρουργήσιμο ΜΜΚΠ με υψηλή έκφραση >50% του βιοδείκτη PD-L1 στο αίμα τους), “εκθρονίζοντας” σε αρκετές περιπτώσεις τα παραδοσιακά χημειοθεραπευτικά! Ωστόσο, ουδείς δύναται να αμφισβητήσει επί του παρόντος ότι η κλασική χημειοθεραπεία ήταν και παραμένει η σπονδυλική στήλη της θεραπείας του Καρκίνου.

Πολυκεντρική μελέτη
H IMPower150 είναι μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη, στην οποία 1.202 μη-προθεραπευμένοι ασθενείς με ανεγχείρητο, μη πλακώδες ΜΜΚΠ τυχαιοποιήθηκαν σε 3 ομάδες (1:1:1) και έλαβαν τον κλασικό χημειοθεραπευτικό συνδυασμό με Carboplatin και Paclitaxel μαζί με Bevacizumab (Avastin, αντι-αγγειογενετικό) ή την παραπάνω τριπλέτα μαζί και με τον ανοσοθεραπευτικό παράγοντα Atezolizumab (Tecentriq, Roche) ή μόνο τη διπλέτα της χημειοθεραπείας με το Atezolizumab. Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν οι ALK(+) ασθενείς και αυτοί με μεταλλάξεις του EGFR. Ένα από τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης, που ήταν η συνολική επιβίωση (OS, Overall Survival), επετεύχθη στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν και τους 4 παράγοντες μαζί (Atezolizumab, Carboplatin, Paclitaxel, Avastin), παρά το ότι δεν έχει ολοκληρωθεί ακόμα η τελική αξιολόγηση όλων των αποτελεσμάτων και των τριών ομάδων συγκριτικά: το διάστημα μέχρι την υποτροπή της νόσου (PFS, Progression Free Survival) βελτιώθηκε επίσης κατά 38% συγκριτικά με εκείνο της ομάδας των ασθενών, που έλαβαν Avastin με χημειοθεραπεία μόνο (HR=0.62, 95% CI, 0.52-0.74). Το προφίλ ασφαλείας του τετραπλού συνδυασμού ήταν το αναμενόμενο, λαμβάνωντας κανείς υπόψιν τα προφίλ ασφαλείας καθενός παράγοντα ξεχωριστά.

Όφελος επιβίωσης
Ανάλογου σχεδιασμού είναι και έτερη φάσεως ΙΙΙ κλινική μελέτη, η IMPower131, που αφορά σε πλακώδη μη μικροκυτταρικά καρκινώματα του πνεύμονα: 1.021 ασθενείς με ανεγχείρητο ΜΜΚΠ σταδίου IV τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 1ης γραμμής θεραπεία με Atezolizumab και χημειοθεραπεία (Carboplatin & Paclitaxel, ομάδα Α), Atezolizumab και χημειοθεραπεία (Carboplatin & nab-Paclitaxel, ομάδα Β) ή μoνοθεραπεία με Carboplatin & nab-Paclitaxel. Τα μέχρι στιγμής αποτελέσματα δείχνουν όφελος επιβίωσης (βελτίωση του PFS, διαστήματος μέχρι την υποτροπή) για την ομάδα των ασθενών που έλαβε το συνδυασμό χημειοθεραπείας με Atezolizumab, με διαχειρίσιμη τοξικότητα.
Είναι προφανές, ότι τα προαναφερθέντα πρώϊμα και προκαταρκτικά αποτελέσματα αυτών των μελετών, εφόσον και αν επιβεβαιωθούν και από άλλες κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ, θα αλλάξουν ριζικά το σκηνικό στην 1η γραμμή θεραπεία του ΜΜΚΠ, όπως ακριβώς αυτό είχε αλλάξει με την ‘εκθρόνιση’ της χημειοθεραπείας, από τη στοχευμένη θεραπεία με EGFR αναστολείς σε ασθενείς με EGFR θετική νόσο ή από τους ALK αναστολείς σε ασθενείς με ALK θετική νόσο.
Η θεραπεία των συμπαγών νεοπλασμάτων αρχίζει να διαφοροποιείται από την παραδοσιακή χορήγηση χημειοθεραπείας και μόνο. Στο εγγύς μέλλον είναι πολύ πιθανό διάφοροι συνδυασμοί χημειοθεραπευτικών παραγόντων μαζί με Ανοσοθεραπεία ή συνδυασμοί δύο Ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων ή ακόμα συνδυασμοί Ανοσοθεραπείας με Στοχευμένη Θεραπεία, να αποτελέσουν το νέο ‘Standard of Care’ του Καρκίνου.

Νίκος Α. Κατιρτζόγλου, MD, PhD
Ογκολόγος – Παθολόγος
Αν.Διευθυντής, Α’ Ογκολογική Κλινική,
Ευρωκλινική Αθηνών