Νέα δεδομένα ενισχύουν την ιδέα ότι τα GLP-1 φάρμακα για την παχυσαρκία δεν δρουν με τον ίδιο τρόπο σε όλους. Γενετικές παραλλαγές φαίνεται ότι μπορεί να επηρεάζουν τόσο την απώλεια βάρους όσο και τον κίνδυνο παρενεργειών όπως η ναυτία και ο έμετος.
- Γράφει η Χριστίνα Χατζηπαλαμουτζή
Η ανταπόκριση στα φάρμακα GLP-1 για την παχυσαρκία δεν φαίνεται να είναι ίδια για όλους. Νέα δεδομένα δείχνουν ότι συγκεκριμένες γονιδιακές παραλλαγές μπορεί να συνδέονται τόσο με καλύτερη απώλεια βάρους όσο και με αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, ανοίγοντας τον δρόμο για πιο εξατομικευμένες θεραπείες στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας.
Η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων GLP-1 για την απώλεια βάρους, αλλά και η πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών, ίσως εξαρτώνται σε κάποιο βαθμό από το γενετικό προφίλ του ασθενούς. Αυτό είναι το βασικό μήνυμα νέας μελέτης της 23AndMe, η οποία ενισχύει την ιδέα ότι η θεραπεία της παχυσαρκίας μπορεί στο μέλλον να γίνει πιο στοχευμένη και πιο εξατομικευμένη.
Η μελέτη βασίστηκε σε σχεδόν 28.000 χρήστες της 23AndMe που ανέφεραν ότι λάμβαναν φάρμακα απώλειας βάρους της κατηγορίας GLP-1. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, μια μετάλλαξη στο GLP1R, το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη-στόχο των φαρμάκων GLP-1, συνδέθηκε με μικρή αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.
Τι έδειξαν τα πρώτα δεδομένα
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι άτομα που έφεραν ένα αντίγραφο της συγκεκριμένης παραλλαγής έχασαν κατά μέσο όρο 1,7 λίβρες ή περίπου 0,76 κιλά περισσότερα μέσα σε διάμεσο διάστημα οκτώ μηνών σε σχέση με όσους δεν έφεραν το γονιδιακό αυτό χαρακτηριστικό. Όσοι έφεραν δύο αντίγραφα της παραλλαγής έχασαν περίπου 3,3 λίβρες περισσότερες.
Το εύρημα δεν περιγράφεται ως δραματικό σε απόλυτο μέγεθος. Οι ίδιοι οι ερευνητές αναγνωρίζουν ότι η γενετική επίδραση στην απώλεια βάρους ήταν σχετικά μικρή. Ωστόσο, το γεγονός ότι η σχέση καταγράφηκε με σαφήνεια θεωρείται σημαντικό, επειδή ενισχύει την άποψη ότι η απόκριση στα GLP-1 φάρμακα δεν είναι ομοιόμορφη και ότι μέρος της διακύμανσης μπορεί να εξηγείται βιολογικά.
Οι παρενέργειες ίσως έχουν επίσης γενετικό αποτύπωμα
Η μελέτη δεν περιορίστηκε μόνο στην απώλεια βάρους. Οι ερευνητές εξέτασαν και το ζήτημα των ανεπιθύμητων ενεργειών, ειδικά της ναυτίας και του εμέτου, που αποτελούν από τις συχνότερες αιτίες δυσφορίας ή και διακοπής της θεραπείας σε ορισμένους ασθενείς.
Σύμφωνα με τα ευρήματα, μεταλλάξεις τόσο στο GLP1R όσο και στο GIPR –ένα γονίδιο που σχετίζεται με την έκκριση ινσουλίνης και την παραγωγή ενέργειας– συνδέθηκαν με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ναυτίας ή εμέτου λόγω της αγωγής.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει ότι η σχέση με το GIPR παρατηρήθηκε μόνο σε άτομα που λάμβαναν τιρζεπατίδη, το δραστικό συστατικό που κυκλοφορεί ως Mounjaro για τον διαβήτη και ως Zepbound για την παχυσαρκία. Οι φορείς αυτής της παραλλαγής είχαν 83% μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν εμετό σε σχέση με όσους δεν την έφεραν.
Προς την ιατρική ακριβείας στην παχυσαρκία
Το πιο ουσιαστικό συμπέρασμα των ερευνητών δεν είναι μόνο ότι υπάρχει κάποια βιολογική εξήγηση για το γιατί οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται όλοι το ίδιο. Είναι κυρίως ότι τα δεδομένα αυτά δημιουργούν τις βάσεις για ένα πιο εξατομικευμένο μοντέλο θεραπείας.
Όπως επισημαίνουν, τα αποτελέσματα παρέχουν άμεση γενετική ένδειξη ότι οι διαφορές στα γονίδια-στόχους των φαρμάκων συμβάλλουν στη μεταβλητότητα της ανταπόκρισης. Με απλά λόγια, στο μέλλον μπορεί να μην αρκεί μόνο το βάρος, ο σακχαρώδης διαβήτης ή το ιστορικό του ασθενούς για την επιλογή θεραπείας, αλλά να λαμβάνεται υπόψη και το γενετικό του υπόβαθρο.
Αυτό το σενάριο ταιριάζει πλήρως με τη φιλοσοφία της ιατρικής ακριβείας, όπου η θεραπεία δεν σχεδιάζεται με βάση τον «μέσο όρο», αλλά με βάση τα ειδικά χαρακτηριστικά κάθε οργανισμού.
Τα οφέλη στην καρδιά ίσως δεν περνούν μόνο από την απώλεια βάρους
Στο ίδιο Reuters Health Rounds παρουσιάστηκε και ένα δεύτερο εύρημα, το οποίο δίνει νέα διάσταση στη συζήτηση για τα GLP-1. Σύμφωνα με άλλη μελέτη, τα καρδιαγγειακά οφέλη των φαρμάκων αυτής της κατηγορίας μπορεί να σχετίζονται περισσότερο με τη δόση παρά με τον βαθμό της απώλειας βάρους.
Οι ερευνητές ανέλυσαν δεδομένα από 47.199 ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο που έλαβαν σεμαγλουτίδη της Novo Nordisk, η οποία κυκλοφορεί ως Ozempic για τον διαβήτη και ως Wegovy για την παχυσαρκία, για διάστημα έως και δύο ετών.
Όπως ήταν αναμενόμενο, οι υψηλότερες δόσεις συνδέθηκαν με μεγαλύτερη απώλεια βάρους. Όμως, δύο χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας, οι ασθενείς που είχαν λάβει υψηλότερες δόσεις εμφάνιζαν χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία, καθώς και χαμηλότερο κίνδυνο εμφράγματος, εγκεφαλικού, καρδιαγγειακού θανάτου, απόφραξης αγγείων στον εγκέφαλο, καρδιακής ανεπάρκειας και βαλβιδοπαθειών.
Το κρίσιμο σημείο είναι ότι οι κίνδυνοι αυτοί δεν επηρεάζονταν από το πόσο βάρος είχε χάσει ο ασθενής. Δηλαδή, τα οφέλη στην καρδιά ίσως δεν είναι απλώς έμμεσο αποτέλεσμα της μείωσης του βάρους, αλλά μπορεί να αντανακλούν και μια πιο άμεση βιολογική δράση των GLP-1 φαρμάκων.
Η καρδιά μπαίνει ξανά στο επίκεντρο
Οι ερευνητές ανέλυσαν επίσης ιστούς από την καρδιά και άλλα όργανα και διαπίστωσαν ότι οι πρωτεΐνες στην επιφάνεια των κυττάρων που αποτελούν στόχο των GLP-1 φαρμάκων εντοπίζονται με τη μεγαλύτερη πυκνότητα στο πάγκρεας, κάτι που είναι αναμενόμενο λόγω της δράσης τους στον διαβήτη.
Ωστόσο, η καρδιά βρέθηκε να έχει τη δεύτερη υψηλότερη παρουσία αυτών των πρωτεϊνών. Αυτό το στοιχείο ενισχύει την υπόθεση ότι τα συγκεκριμένα φάρμακα ίσως δρουν πιο άμεσα στο καρδιαγγειακό σύστημα απ’ όσο πιστευόταν μέχρι σήμερα.
Ο επικεφαλής της μελέτης, Venky Soundararajan της εταιρείας αναλυτικών δεδομένων nference στη Μασαχουσέτη, δήλωσε ότι πρόκειται ακόμη για υπόθεση και όχι για αποδεδειγμένο μηχανισμό. Παρ’ όλα αυτά, τόνισε ότι υπάρχει πλέον αρκετή μοριακή ένδειξη ώστε να ξεκινήσουν πραγματικά πειράματα για να διερευνηθεί τι ακριβώς κάνουν τα GLP-1 φάρμακα στην καρδιά.
Ένα νέο τοπίο στη θεραπεία της παχυσαρκίας
Συνολικά, τα νέα αυτά ευρήματα δείχνουν ότι η επόμενη φάση στην εποχή των GLP-1 δεν θα αφορά μόνο το ποιο φάρμακο προκαλεί μεγαλύτερη απώλεια βάρους. Θα αφορά επίσης το ποιος ασθενής ανταποκρίνεται καλύτερα, ποιος κινδυνεύει περισσότερο από παρενέργειες και ποιος μπορεί να αποκομίζει καρδιαγγειακά οφέλη που υπερβαίνουν τη μείωση των κιλών.
Αν οι τάσεις αυτές επιβεβαιωθούν σε επόμενες μελέτες, τότε τα GLP-1 φάρμακα μπορεί να μετακινηθούν από ένα εργαλείο απώλειας βάρους ή ρύθμισης του διαβήτη σε ένα πολύ πιο σύνθετο πεδίο, όπου η γενετική, η καρδιολογία και η μεταβολική ιατρική θα συναντώνται όλο και περισσότερο.
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
Πόσο ασφαλείς είναι οι μικροδόσεις στα GLP-1 για αδυνάτισμα;
GLP-1 αγωνιστές: Η νέα θεραπευτική εποχή για παχυσαρκία και διαβήτη
