Μπορεί η νόσος Alzheimer να ανακοπεί πριν εμφανιστεί η πρώτη διαταραχή μνήμης; Αυτό επιχειρεί να διερευνήσει η μελέτη Φάσης 3 PrevenTRON, στην οποία άνθρωποι χωρίς γνωστικά συμπτώματα αλλά με βιοδείκτες που υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο θα λάβουν το πειραματικό φάρμακο trontinemab της Roche. Περίπου 1.600 άτομα ηλικίας 55 έως 80 ετών αναμένεται να συμμετάσχουν διεθνώς.
Ένα από τα πιο φιλόδοξα ερωτήματα της σύγχρονης έρευνας για τη νόσο Alzheimer περνά πλέον σε μεγάλη κλινική δοκιμή: αντί να περιμένουν να εμφανιστούν προβλήματα μνήμης και σκέψης, μπορούν οι γιατροί να παρέμβουν χρόνια νωρίτερα και να καθυστερήσουν –ή ενδεχομένως να αποτρέψουν– την εμφάνιση της κλινικής νόσου;
Αυτός είναι ο στόχος της PrevenTRON, μιας νέας μελέτης Φάσης 3 της Roche με το πειραματικό μονοκλωνικό αντίσωμα trontinemab.
Η μελέτη θα συμπεριλάβει περίπου 1.600 ενήλικες ηλικίας 55 έως 80 ετών από διαφορετικές χώρες, οι οποίοι δεν εμφανίζουν προβλήματα μνήμης ή σκέψης αλλά έχουν βιολογικά χαρακτηριστικά που τους κατατάσσουν σε αυξημένο κίνδυνο για Alzheimer.
Το Surrey and Borders Partnership NHS Foundation Trust έγινε στις αρχές Σεπτεμβρίου το πρώτο κέντρο στη Βρετανία και στην Ευρώπη που συμμετέχει στη συγκεκριμένη προληπτική μελέτη και το τρίτο παγκοσμίως.
Το σημαντικό: Δεν πρόκειται για θεραπεία που προσφέρεται ήδη από το NHS
Ο τίτλος ότι «φάρμακο Alzheimer θα χορηγηθεί σε ανθρώπους χωρίς συμπτώματα» χρειάζεται μια κρίσιμη διευκρίνιση.
Το trontinemab δεν αποτελεί εγκεκριμένη προληπτική θεραπεία και δεν προσφέρεται γενικά σε υγιείς ανθρώπους από το NHS.
Χορηγείται αποκλειστικά στο πλαίσιο ελεγχόμενης κλινικής δοκιμής, ώστε να διαπιστωθεί αν είναι ασφαλές και αν μπορεί πραγματικά να μεταβάλει την πορεία της νόσου πριν εμφανιστούν κλινικά συμπτώματα.
Η ίδια η Roche χαρακτηρίζει το trontinemab ερευνητικό φάρμακο που δεν έχει ακόμη εγκριθεί για τη θεραπεία του Alzheimer σε καμία αγορά.
Από τη θεραπεία στην πρόληψη
Μέχρι σήμερα, το μεγαλύτερο μέρος της ανάπτυξης φαρμάκων για το Alzheimer έχει επικεντρωθεί σε ανθρώπους που έχουν ήδη εμφανίσει ήπια γνωστική διαταραχή ή πρώιμη άνοια.
Η PrevenTRON επιχειρεί να μετακινήσει το θεραπευτικό «ρολόι» ακόμη νωρίτερα.
Οι συμμετέχοντες θα είναι γνωστικά υγιείς, χωρίς εμφανή προβλήματα μνήμης, αλλά με βιοδείκτες που υποδηλώνουν ότι η βιολογική διαδικασία του Alzheimer έχει ήδη ξεκινήσει.
Η Roche έχει περιγράψει επίσημα τη PrevenTRON ως μελέτη Φάσης 3 σε «cognitively unimpaired individuals with biomarkers of Alzheimer’s disease at high risk of clinical decline».
Γιατί το Alzheimer μπορεί να ξεκινά χρόνια πριν από τη διάγνωση
Η λογική της συγκεκριμένης στρατηγικής βασίζεται σε ένα θεμελιώδες χαρακτηριστικό της νόσου.
Οι βιολογικές αλλοιώσεις που σχετίζονται με το Alzheimer μπορούν να αρχίσουν πολλά χρόνια πριν ο άνθρωπος αντιληφθεί προβλήματα μνήμης.
Στον εγκέφαλο μπορεί να συσσωρεύονται πρωτεΐνες όπως το β-αμυλοειδές και η tau ενώ ο άνθρωπος εξακολουθεί να λειτουργεί φυσιολογικά στην καθημερινότητά του.
Μέχρι να γίνει εμφανής η γνωστική έκπτωση, ένα μέρος της νευροεκφυλιστικής διαδικασίας μπορεί να έχει ήδη εξελιχθεί σημαντικά.
Η νέα προσέγγιση θέτει επομένως το ερώτημα εάν η απομάκρυνση του αμυλοειδούς πριν από τα συμπτώματα μπορεί να αλλάξει ουσιαστικά αυτή την πορεία.
Ο ρόλος της εξέτασης αίματος p-tau217
Οι υποψήφιοι συμμετέχοντες στη βρετανική μελέτη θα αξιολογούνται αρχικά ώστε να επιβεβαιώνεται ότι δεν παρουσιάζουν έκπτωση της μνήμης.
Παράλληλα θα πραγματοποιείται εξέταση αίματος για p-tau217, έναν από τους πλέον υποσχόμενους αιματολογικούς βιοδείκτες για την παθολογία του Alzheimer.
Η φωσφορυλιωμένη tau στη θέση 217 σχετίζεται στενά με την παρουσία αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση ανθρώπων που είναι πιθανότερο να έχουν ήδη βιολογικές αλλοιώσεις της νόσου, ακόμη και σε πολύ πρώιμα στάδια.
Η ίδια η Roche διαθέτει πλέον εξέταση pTau217 για την εκτίμηση της πιθανότητας ύπαρξης αμυλοειδικής παθολογίας, αν και η εγκεκριμένη διαγνωστική χρήση της στις ΗΠΑ αφορά ανθρώπους ηλικίας 55 ετών και άνω με σημεία ή παράπονα γνωστικής έκπτωσης – διαφορετικό πλαίσιο από τη χρήση του βιοδείκτη μέσα σε μια προληπτική κλινική μελέτη.
Τι είναι το trontinemab
Το trontinemab είναι ένα πειραματικό διειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει το β-αμυλοειδές.
Η φιλοσοφία του μοιάζει σε ένα βασικό σημείο με άλλα anti-amyloid φάρμακα: στόχος είναι η απομάκρυνση των αμυλοειδικών πλακών από τον εγκέφαλο.
Ωστόσο, η Roche έχει σχεδιάσει το μόριο με την τεχνολογία Brainshuttle, ώστε μεγαλύτερη ποσότητα αντισώματος να μπορεί να περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Πώς επιχειρεί να «περάσει» καλύτερα στον εγκέφαλο
Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός λειτουργεί ως προστατευτικό φίλτρο ανάμεσα στο αίμα και στον εγκέφαλο.
Το πρόβλημα είναι ότι περιορίζει επίσης την είσοδο πολλών θεραπευτικών μορίων.
Το trontinemab χρησιμοποιεί τον υποδοχέα τρανσφερρίνης 1 – TfR1 ως ένα είδος μοριακού «οχήματος».
Η τεχνολογία Brainshuttle επιτρέπει στο αντίσωμα να συνδέεται με τον συγκεκριμένο υποδοχέα στα εγκεφαλικά τριχοειδή και να περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μέσω receptor-mediated transcytosis.
Μετά την είσοδό του στον εγκέφαλο, το άλλο τμήμα του αντισώματος στοχεύει τις συσσωρεύσεις β-αμυλοειδούς.
Ενδοφλέβια χορήγηση
Το φάρμακο χορηγείται ενδοφλεβίως, μέσω έγχυσης.
Η κλινική δοκιμή δεν εξετάζει απλώς εάν το trontinemab απομακρύνει αμυλοειδές.
Το πραγματικά κρίσιμο ερώτημα είναι εάν αυτή η βιολογική επίδραση μεταφράζεται σε κάτι πολύ σημαντικότερο: λιγότερους ανθρώπους που εκδηλώνουν γνωστική έκπτωση ή καθυστέρηση της έναρξής της.
Το trontinemab έχει ήδη δείξει ισχυρή απομάκρυνση αμυλοειδούς
Υπάρχει ένας λόγος για τον οποίο η Roche προχώρησε σε μεγάλες μελέτες Φάσης 3.
Σε προηγούμενη μελέτη Φάσης Ib/IIa, το trontinemab εμφάνισε ταχεία και έντονη μείωση των αμυλοειδικών πλακών.
Σε δεδομένα που παρουσιάστηκαν από τη Roche, το 92% των συμμετεχόντων που έλαβαν τη δόση των 3,6 mg/kg βρισκόταν κάτω από το όριο θετικότητας για αμυλοειδές μετά από 28 εβδομάδες θεραπείας.
Το εύρημα είναι εντυπωσιακό ως προς τον βιοδείκτη.
Δεν αποδεικνύει όμως από μόνο του ότι το φάρμακο προλαμβάνει την άνοια.
Απομάκρυνση αμυλοειδούς δεν σημαίνει αυτόματα πρόληψη Alzheimer
Αυτή είναι ίσως η σημαντικότερη επιστημονική διάκριση ολόκληρου του θέματος.
Ένα φάρμακο μπορεί να απομακρύνει πολύ αποτελεσματικά τις αμυλοειδικές πλάκες και παρ’ όλα αυτά το πραγματικό κλινικό όφελος να είναι μικρότερο από αυτό που θα περίμενε κανείς.
Η νόσος Alzheimer είναι πολύ πιο σύνθετη από τη συσσώρευση ενός μόνο τύπου πρωτεΐνης.
Συμμετέχουν η tau, η φλεγμονή, η δυσλειτουργία των συνάψεων, αγγειακοί παράγοντες και μια σειρά άλλων μηχανισμών.
Γι’ αυτό η PrevenTRON είναι τόσο σημαντική: θα εξετάσει όχι μόνο έναν εργαστηριακό δείκτη, αλλά εάν η πρώιμη θεραπεία μπορεί πραγματικά να καθυστερήσει ή να αποτρέψει την κλινική εκδήλωση της νόσου.
Γιατί οι ερευνητές πιστεύουν ότι η στιγμή της θεραπείας μπορεί να είναι κρίσιμη
Ένα πιθανό πρόβλημα πολλών προηγούμενων θεραπευτικών στρατηγικών στο Alzheimer ήταν ότι εφαρμόζονταν όταν η νόσος είχε ήδη προκαλέσει σημαντική βλάβη.
Αν ένας μεγάλος αριθμός νευρώνων και συνάψεων έχει ήδη χαθεί, η απομάκρυνση του παράγοντα που συνέβαλε στη βλάβη δεν σημαίνει απαραίτητα ότι ο εγκέφαλος μπορεί να επανέλθει.
Η προληπτική στρατηγική αντιστρέφει τη λογική.
Επιχειρεί να αντιμετωπίσει την παθολογική διαδικασία ενώ ο εγκέφαλος εξακολουθεί να λειτουργεί φυσιολογικά.
«Δεν λέμε ότι είναι μαγικό»
Ο επικεφαλής ερευνητής της βρετανικής συμμετοχής, καθηγητής Ramin Nilforooshan, έχει τονίσει ακριβώς αυτή την αβεβαιότητα.
Για δεκαετίες, όπως σημειώνει, η έρευνα επικεντρωνόταν στη θεραπεία μετά την εμφάνιση συμπτωμάτων. Η PrevenTRON επιχειρεί να απαντήσει στο διαφορετικό ερώτημα του εάν είναι δυνατόν να γίνει παρέμβαση νωρίτερα.
Ταυτόχρονα προειδοποιεί ότι πρόκειται για πειραματικό φάρμακο και ότι κανείς ακόμη δεν γνωρίζει αν η στρατηγική θα πετύχει.
Αυτή η επιφύλαξη είναι ουσιαστική.
Οι κίνδυνοι των anti-amyloid θεραπειών
Οι θεραπείες που στοχεύουν το αμυλοειδές δεν είναι απαλλαγμένες από κινδύνους.
Μια από τις σημαντικότερες κατηγορίες ανεπιθύμητων ενεργειών είναι οι amyloid-related imaging abnormalities – ARIA, δηλαδή αλλοιώσεις που εμφανίζονται σε μαγνητική τομογραφία και μπορεί να περιλαμβάνουν οίδημα ή μικροαιμορραγίες.
Στα έως τώρα δεδομένα του trontinemab η Roche έχει αναφέρει σχετικά χαμηλά ποσοστά ARIA-E, κάτω από 5% σε συγκεκριμένες δόσεις και πληθυσμούς της πρώιμης μελέτης.
Ωστόσο, οι μικρές πρώιμες μελέτες δεν μπορούν να καθορίσουν πλήρως το προφίλ ασφάλειας ενός φαρμάκου.
Ακριβώς γι’ αυτό απαιτείται πολύ μεγαλύτερη Φάση 3.
Η εξίσωση γίνεται διαφορετική όταν ο άνθρωπος δεν έχει συμπτώματα
Η ασφάλεια αποκτά ακόμη μεγαλύτερη σημασία στην PrevenTRON επειδή οι συμμετέχοντες αισθάνονται και λειτουργούν φυσιολογικά.
Σε έναν άνθρωπο που έχει ήδη Alzheimer, μπορεί να γίνει αποδεκτός ένας ορισμένος θεραπευτικός κίνδυνος για την πιθανότητα επιβράδυνσης της νόσου.
Σε έναν άνθρωπο χωρίς κανένα σύμπτωμα, όμως, το όριο αποδεκτού κινδύνου είναι πολύ χαμηλότερο.
Η ισορροπία οφέλους και κινδύνου αποτελεί επομένως ένα από τα κεντρικά ζητήματα που θα πρέπει να απαντήσει η μελέτη.
Το άλλο μεγάλο ερώτημα: Ποιον πρέπει να θεραπεύσουμε;
Ένας θετικός βιοδείκτης δεν σημαίνει απαραίτητα ότι κάποιος θα αναπτύξει σύντομα άνοια.
Ορισμένοι άνθρωποι μπορεί να έχουν αμυλοειδική παθολογία για χρόνια χωρίς να εμφανίζουν σημαντική γνωστική έκπτωση.
Εάν στο μέλλον αποδειχθεί ότι η πρώιμη θεραπεία λειτουργεί, η ιατρική θα πρέπει να αποφασίσει ποιο επίπεδο κινδύνου είναι αρκετά υψηλό ώστε να δικαιολογεί χρόνια φαρμακευτική παρέμβαση σε έναν ασυμπτωματικό άνθρωπο.
Εδώ οι βιοδείκτες αίματος, οι απεικονιστικές εξετάσεις, η ηλικία, το γενετικό υπόβαθρο και άλλοι παράγοντες πιθανόν να χρειαστεί να αξιολογούνται συνδυαστικά.
Μια εξέταση αίματος μπορεί να αλλάξει το μοντέλο του Alzheimer
Η παράλληλη εξέλιξη των αιματολογικών βιοδεικτών είναι ίσως εξίσου σημαντική με την ανάπτυξη των νέων φαρμάκων.
Μέχρι πρόσφατα, η επιβεβαίωση της αμυλοειδικής παθολογίας απαιτούσε κυρίως PET εγκεφάλου ή εξέταση εγκεφαλονωτιαίου υγρού.
Οι εξετάσεις p-tau217 δημιουργούν την προοπτική μιας πολύ πιο απλής αρχικής διαλογής μέσω αίματος.
Αυτό δεν σημαίνει ότι μια εξέταση αίματος από μόνη της «διαγιγνώσκει Alzheimer» σε έναν υγιή άνθρωπο.
Θα μπορούσε όμως να γίνει το πρώτο φίλτρο για την αναγνώριση ατόμων που χρειάζονται περαιτέρω αξιολόγηση.
Το Alzheimer ως νόσος που θεραπεύεται πριν γίνει άνοια
Εάν η PrevenTRON αποδειχθεί θετική, η συνέπεια δεν θα αφορά απλώς ένα ακόμη φάρμακο.
Θα μπορούσε να αλλάξει ολόκληρη τη φιλοσοφία αντιμετώπισης του Alzheimer.
Το μοντέλο θα πλησίαζε περισσότερο αυτό της καρδιαγγειακής ιατρικής: δεν περιμένουμε έναν άνθρωπο να πάθει έμφραγμα για να αντιμετωπίσουμε υψηλή LDL ή υπέρταση.
Αναγνωρίζουμε τον κίνδυνο και παρεμβαίνουμε νωρίτερα.
Το αντίστοιχο όραμα στο Alzheimer θα ήταν η αναγνώριση της προκλινικής βιολογικής νόσου και η παρέμβαση πριν από την απώλεια μνήμης.
Αλλά αυτή η εποχή δεν έχει έρθει ακόμη
Το συγκεκριμένο σενάριο παραμένει υπό διερεύνηση.
Δεν γνωρίζουμε ακόμη εάν η απομάκρυνση του αμυλοειδούς σε ασυμπτωματικούς ανθρώπους θα μεταφραστεί σε σημαντική καθυστέρηση της νόσου.
Δεν γνωρίζουμε πόσο νωρίς πρέπει να ξεκινά η θεραπεία, πόσο καιρό πρέπει να διαρκεί, ποιοι ασθενείς θα ωφελούνται περισσότερο και ποιο θα είναι το μακροχρόνιο προφίλ ασφάλειας.
Παράλληλα τρέχουν δύο μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με πρώιμο Alzheimer
Το προληπτικό πρόγραμμα δεν είναι η μοναδική μεγάλη κλινική δοκιμή του trontinemab.
Η Roche έχει ήδη ξεκινήσει δύο μελέτες Φάσης 3 σε ανθρώπους που παρουσιάζουν πρώιμα συμπτώματα Alzheimer, από ήπια γνωστική διαταραχή έως ήπια άνοια.
Οι μελέτες αυτές αξιολογούν εάν το trontinemab μπορεί να επιβραδύνει την έκπτωση στη μνήμη, τη σκέψη και την καθημερινή λειτουργικότητα σε βάθος 72 εβδομάδων.
Έτσι, η Roche εξετάζει ταυτόχρονα το ίδιο φάρμακο σε δύο διαφορετικά στάδια της νόσου: αφού έχουν αρχίσει τα πρώτα συμπτώματα και πριν εμφανιστεί οποιοδήποτε σύμπτωμα.
Σχεδόν ένα εκατομμύριο άνθρωποι με άνοια στη Βρετανία
Η σημασία της έρευνας γίνεται μεγαλύτερη αν ληφθεί υπόψη η έκταση της άνοιας.
Σύμφωνα με τα στοιχεία που επικαλείται η Alzheimer’s Society, περίπου 982.000 άνθρωποι ζουν σήμερα με άνοια στο Ηνωμένο Βασίλειο.
Η νόσος Alzheimer αποτελεί τη συχνότερη αιτία άνοιας και η συχνότητά της αυξάνεται έντονα με την ηλικία.
Το NHS εκτιμά ότι προσβάλλεται περίπου ένας στους 14 ανθρώπους άνω των 65 ετών και περίπου ένας στους έξι άνω των 80.
Το πραγματικό στοίχημα της PrevenTRON
Η μεγαλύτερη υπόσχεση της νέας μελέτης δεν είναι ότι βρέθηκε ένα φάρμακο που «προλαμβάνει το Alzheimer».
Αυτό δεν έχει ακόμη αποδειχθεί.
Η καινοτομία είναι ότι η επιστήμη έχει φτάσει στο σημείο όπου μπορεί πλέον να εξετάσει σοβαρά αυτή την υπόθεση σε ανθρώπους: να εντοπίσει βιολογικές ενδείξεις της νόσου πριν εμφανιστούν συμπτώματα και να δοκιμάσει μια στοχευμένη θεραπεία σε αυτό ακριβώς το παράθυρο.
Εάν το trontinemab αποτύχει να καθυστερήσει την κλινική νόσο, το αποτέλεσμα θα είναι εξίσου επιστημονικά σημαντικό για την κατανόηση του ρόλου του αμυλοειδούς.
Εάν όμως πετύχει, η αντιμετώπιση του Alzheimer μπορεί να μετακινηθεί σε ένα εντελώς διαφορετικό σημείο του χρόνου: όχι όταν η μνήμη έχει ήδη αρχίσει να χάνεται, αλλά χρόνια πριν.
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
SORLA: Η πρωτεΐνη που μπορεί να ανοίξει νέο δρόμο για τη νόσο Alzheimer
Alzheimer: Νέα μελέτη δείχνει πώς η tau πυροδοτεί κυτταρικό θάνατο
