Για την έκδοση της θετικής γνωμοδότησης της Novartis, η CHMP στηρίχθηκε σε δεδομένα από τη βασική μελέτη φάσης ΙΙΙ, ASCEMBL, σύμφωνα με τα οποία το ποσοστό μείζονος μοριακής ανταπόκρισης στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με asciminib ήταν σχεδόν διπλάσιο σε σύγκριση με το bosutinib (25,5% έναντι 13,2%), ενώ τα ποσοστά διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν περισσότερο από τρεις φορές χαμηλότερα (5,8% έναντι 21,1%) στις 24 εβδομάδες.
Η Novartis ανακοίνωσε ότι η Επιτροπή Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) εξέδωσε θετική γνωμοδότηση και συνέστησε τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στο asciminib για τη θεραπεία ενηλίκων με θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ (Ph+ ΧΜΛ) σε χρόνια φάση (ΧΦ), οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με δύο ή περισσότερους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKI). Εφόσον εγκριθεί, το asciminib θα είναι η πρώτη θεραπεία για την ΧΜΛ στην Ευρώπη που δρα στοχεύοντας ειδικά τον μυριστοϋλικό θύλακα της ABL (στην επιστημονική βιβλιογραφία είναι γνωστό επίσης ως αναστολέας STAMP), μια σημαντική εξέλιξη για τους ασθενείς, οι οποίοι παρουσιάζουν δυσανεξία ή/και αντίσταση στις επί του παρόντος διαθέσιμες θεραπείες με TKI1.
Εκτιμάται ότι κάθε χρόνο περισσότεροι από 6.300 άνθρωποι θα διαγνωσθούν με ΧΜΛ στην Ευρώπη2. Μολονότι πολλοί ασθενείς θα ωφεληθούν από τις διαθέσιμες θεραπείες με TKI, ένα σημαντικό ποσοστό μπορεί να παρουσιάσει δυσανεξία ή αντίσταση σε αυτές τις θεραπείες3-10. Σε μια ανάλυση ασθενών με ΧΜΛ που είχαν λάβει δύο προηγούμενες θεραπείες με TKI, περίπου το 55% ανέφερε δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία, και μια συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών που λάμβαναν θεραπεία δεύτερης γραμμής έδειξε ότι έως 70% των ασθενών δεν καταφέρνει να επιτύχει μείζονα μοριακή ανταπόκριση (MMR) κατά τη διάρκεια διετούς παρακολούθησης11-14.
Αντίσταση στη θεραπεία
«Παρόλο που οι θεραπείες για την ΧΜΛ έχουν εξελιχθεί την τελευταία 20ετία, πολλοί ασθενείς εξακολουθούν να εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες και αντίσταση στη θεραπεία που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής τους και τους βάζουν σε κίνδυνο για εξέλιξη της νόσου ή ακόμη και θάνατο», λέει ο δρ. Andreas Hochhaus, επικεφαλής του Τμήματος Αιματολογίας και Ιατρικής Ογκολογίας στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Ιένας στη Γερμανία. «Εφόσον εγκριθεί, ο νέος μηχανισμός δράσης του asciminib θα μας δώσει άλλη μία επιλογή για την αντιμετώπιση των προκλήσεων που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς, προσφέροντας μια νέα πνοή ελπίδας για τη διαχείριση της νόσου».
Η έκδοση θετικής γνωμοδότησης από την CHMP στηρίχθηκε σε αποτελέσματα από τη βασική μελέτη φάσης ΙΙΙ ASCEMBL, σύμφωνα με τα οποία το ποσοστό MMR στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με asciminib ήταν σχεδόν διπλάσιο σε σύγκριση με το bosutinib (25,5% έναντι 13,2%) στις 24 εβδομάδες, ενώ το ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν περισσότερο από τρεις φορές χαμηλότερο (5,8% έναντι 21,1%)1. Οι πιο συχνές (συχνότητα ≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν σε αυτήν την ανάλυση ήταν η θρομβοκυτταροπενία (28,8%) και η ουδετεροπενία (21,8%) στο σκέλος του asciminib, και στο σκέλος του bosutinib ήταν η διάρροια (71,1%), η ναυτία (46,1%), τα αυξημένα επίπεδα ALT (27,6%), ο έμετος (26,3%), το εξάνθημα (23,7%), τα αυξημένα επίπεδα AST (21,1%) και η ουδετεροπενία (21,1%)1.
Μακροχρόνια παρακολούθηση
Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν με πιο μακροχρόνια παρακολούθηση, κατά την οποία το ποσοστό MMR την εβδομάδα 96 ήταν υπερδιπλάσιο με το asciminib σε σύγκριση με το bosutinib (37,6% έναντι 15,8%). Τα εν λόγω δεδομένα ανακοινώθηκαν σε προφορικές παρουσιάσεις κατά τη διάρκεια των ετήσιων συνεδρίων της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) και της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας (EHA) τον Ιούνιο του 202215,16.
«Είμαστε ικανοποιημένοι με τη σύσταση για το asciminib και ελπίζουμε να προσφέρουμε στους ασθενείς στην Ευρώπη που πάσχουν από ΧΜΛ έγκαιρη πρόσβαση σε αυτήν την καινοτόμο θεραπεία, εφόσον εγκριθεί», δήλωσε ο Haseeb Ahmad, Πρόεδρος της Novartis στην Ευρώπη. «Τις δύο τελευταίες δεκαετίες εργαστήκαμε αδιάκοπα για τη βελτίωση της φροντίδας για την ΧΜΛ και πρέπει να αδράξουμε αυτήν την ευκαιρία, για να βοηθήσουμε τους ασθενείς που έχουν ανάγκη, ώστε να επιτύχουν καλύτερες εκβάσεις. Με τα σημαντικά κλινικά αποτελέσματα που έχουμε παρατηρήσει μέχρι στιγμής, πιστεύουμε ότι έχουμε τη δυνατότητα με το asciminib να μεταμορφώσουμε ακόμα μία φορά το πρότυπο φροντίδας στην ΧΜΛ».
Η συνιστώμενη έγκριση του asciminib για την ΧΜΛ από την CHMP θα παραπεμφθεί στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EC). Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή θα εξετάσει τις συστάσεις της CHMP και θα εκδώσει την τελική της απόφαση κατά τους ερχόμενους μήνες.
Σχετικά με το asciminib
Το asciminib είναι η πρώτη θεραπεία για την ΧΜΛ που δρα ως αναστολέας STAMP, καθώς στοχεύει ειδικά τον μυριστοϋλικό θύλακα της ABL1. Αυτός ο καινοτόμος μηχανισμός δράσης μπορεί να συμβάλει στην αντιμετώπιση της αντίστασης σε ασθενείς με ΧΜΛ, οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με δύο ή περισσότερους TKI, και των μεταλλάξεων στο ελαττωματικό γονίδιο BCR::ABL1, το οποίο συνδέεται με την υπερπαραγωγή λευχαιμικών κυττάρων.1,17-23
Το asciminib αποτελεί σημαντική εξέλιξη για τους ασθενείς, οι οποίοι παρουσιάζουν αντίσταση ή/και δυσανεξία στις επί του παρόντος διαθέσιμες θεραπείες με TKI, ενώ αποτελεί αντικείμενο μελέτης σε πολλές θεραπευτικές γραμμές για τη ΧΜΛ σε χρόνια φάση, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και ως θεραπεία συνδυασμού.1,17-31 Συγκεκριμένα, η μελέτη φάσης ΙΙΙ, ASC4FIRST (NCT04971226), αξιολογεί το asciminib σε νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς με θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ (Ph+ ΧΜΛ) σε χρόνια φάση (ΧΦ) συγκριτικά με έναν TKI της επιλογής του ερευνητή, με την ένταξη των ασθενών να ξεκινάει νωρίτερα από ό,τι είχε προγραμματιστεί25.
Υποβολή φακέλων
Η Novartis έχει ξεκινήσει τη διαδικασία υποβολής φακέλων για το asciminib προς τις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές σε πολλές χώρες και περιοχές ανά τον κόσμο. Τον Οκτώβριο του 2021, ο FDA χορήγησε ταχεία έγκριση στο asciminib για τους ενήλικες ασθενείς με θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ (Ph+ ΧΜΛ) σε χρόνια φάση (ΧΦ), οι οποίοι προηγουμένως είχαν λάβει δύο ή περισσότερους TKI, βάσει του ποσοστού MMR στις 24 εβδομάδες, και πλήρη έγκριση για τους ενήλικες με θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ (Ph+ ΧΜΛ) σε χρόνια φάση (ΧΦ) με μετάλλαξη T315I.
Σύμφωνα με το πρόγραμμα ταχείας έγκρισης, προϋπόθεση για τη συνέχιση της έγκρισης, όσον αφορά την πρώτη ένδειξη, ενδέχεται να αποτελέσει η επαλήθευση και περιγραφή του κλινικού οφέλους από επιβεβαιωτικά στοιχεία. Περισσότερα δεδομένα γνωστοποιήθηκαν στον FDA προς αξιολόγηση32. Το asciminib έχει λάβει έγκριση σε πολλές χώρες εκτός ΗΠΑ για τους ενήλικες με θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ (Ph+ ΧΜΛ) σε χρόνια φάση (ΧΦ) που έχουν εμφανίσει αντίσταση ή δυσανεξία σε τουλάχιστον δύο ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες.
Σχετικά με τη δέσμευση της Novartis για τη ΧΜΛ
Η Novartis σέβεται τη μακροχρόνια επιστημονική δέσμευσή της προς τους ασθενείς με ΧΜΛ. Για περισσότερα από 20 έτη, χάρη στην τολμηρή επιστημονική μας προσέγγιση η ΧΜΛ έχει μετατραπεί σε χρόνια νόσο για πολλούς ασθενείς. Παρά τις προόδους μας, δεν επαναπαυόμαστε. Θα συνεχίσουμε να ερευνάμε τρόπους με τους οποίους μπορούμε να καταπολεμήσουμε τη νόσο, επιδιώκοντας να αντιμετωπίσουμε τις προκλήσεις που θέτουν η αντίσταση ή/και η δυσανεξία στη θεραπεία, και με τις οποίες έρχονται αντιμέτωποι πολλοί ασθενείς. Η Novartis συνεχίζει επίσης να επαναπροσδιορίζει τη φροντίδα της ΧΜΛ μέσα από τη δέσμευσή της για βιώσιμη πρόσβαση των ασθενών και συνεργασία με την παγκόσμια κοινότητα της ΧΜΛ.
Βιβλιογραφία
1. Rea D, et al. A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After≥ 2 Prior TKIs. Blood. 2021. DOI: 10.1182/blood.2020009984. PMID: 34407542.
2. Hoffmann, V., Baccarani, M., Hasford, J. et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries. Leukemia 29, 1336–1343 (2015). https://doi.org/10.1038/leu.2015.73
3. Flis S, et al. Chronic myelogenous leukemia, a still unsolved problem: pitfalls and new therapeutic possibilities. Drug Des Devel Ther. 2019;13:825-843.
4. Akard LP, et al. The “Hit Hard and Hit Early” Approach to the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia: Implications of the Updated National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines for Routine Practice. Clin Adv Hematol Oncol. 2013;11(7):421-432.
5. Cortes JE, et al. Long-term bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib plus dasatinib and/or nilotinib. Am J Hematol. 2016;91(12):1206-1214.
6. Cortes JE, et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome–positive leukemia: Final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood. 2018;132(4):393-404.
7. Garg RJ, et al. The use of nilotinib or dasatinib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: long-term follow-up. Blood. 2009;114(20):4361-4368
8. Hochhaus A, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34:966-984
9. Cortes JE., et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naïve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34:2333-2340.
10. Steegmann JL., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30:1648-1671.
11. Giles FJ, et al. Nilotinib is active in chronic and accelerated phase chronic myeloid leukemia following failure of imatinib and dasatinib therapy. Leukemia. 2010; 24(7):1299–1301.
12. Kantarjian HM, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2010;117(4):1141-1145. doi:10.1182/blood-2010-03-277152.
13. Shah NP, et al. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib. Haematologica. 2010 Feb;95(2):232-40. doi: 10.3324/haematol.2009.011452. PMID: 20139391; PMCID: PMC2817025.
14. Gambacorti-Passerini C, et al. Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: Minimum 24-month follow-up. Am J Hematol. 2014 Jul;89(7):732-42. doi: 10.1002/ajh.23728. Epub 2014 Apr 28. PMID: 24711212; PMCID: PMC4173127.
15. Cortes JE, et al. Oral presentation at ASCO 2022; June 3-7, 2022. Chicago IL and virtual. Abstract 7004
16. Réa D, et al. Oral presentation at EHA 2022; June 9-17, 2022. Vienna Austria and virtual. Abstract S155
17. Wylie AA, et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR–ABL1. Nature. 2017;543(7647):733-737.
18. Schoepfer J, et al. Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1. J Med Chem. 2018;61(18):8120-8135.
19. Hughes TP, et al. Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. N Engl J Med. 2019; 381(24):2315-2326.
20. Hughes TP, et al. Expanded Phase 1 Study of ABL001, a Potent, Allosteric Inhibitor of BCR-ABL, Reveals Significant and Durable Responses in Patients with CML-Chronic Phase with Failure of Prior TKI Therapy. Poster presented at: ASH Annual Meeting & Exposition; Dec. 5, 2016.
21. Ottmann OG, et al. ABL001, a Potent, Allosteric Inhibitor of BCR-ABL, Exhibits Safety and Promising Single- Agent Activity in a Phase I Study of Patients with CML with Failure of Prior TKI Therapy. Blood. 2015;126(23):138.
22. Mauro MJ, et al. Combination of Asciminib Plus Nilotinib (NIL) or Dasatinib (DAS) in Patients (PTS) with Chronic Myeloid Leukemia (CML): Results from a Phase 1 Study. Poster presented at: EHA Annual Meeting; June 15, 2019.
23. Cortes JE, et al. Combination Therapy Using Asciminib Plus Imatinib (IMA) in Patients (PTS) with Chronic Myeloid Leukemia (CML): Results from a Phase 1 Study. Poster presented at: EHA Annual Meeting; June 15, 2019.
24. ClinicalTrials.gov. 2017. Study of Efficacy of CML-CP Patients Treated with ABL001 Versus Bosutinib, Previously Treated With 2 or More TKIs. [online] Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03106779.
25. ClinicalTrials.gov. 2021. A Study of Oral Asciminib Versus Other TKIs in Adult Patients With Newly Diagnosed Ph+ CML-CP. [online] Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04971226.
26. ClinicalTrials.gov. 2020. Asciminib in Monotherapy for Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) With and WithoutT315I Mutation (AIM4CML). [online] Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04666259.
27. ClinicalTrials.gov. 2018. Study of Efficacy And Safety Of Asciminib In Combination With Imatinib In Patients With Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP). [online] Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03578367.
28. ClinicalTrials.gov. 2021. Study of Efficacy and Safety of CML-CP Patients Treated With Asciminib Versus Best Available Therapy, Previously Treated With 2 or More Tyrosine Kinase Inhibitors. [online] Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04795427.
29. ClinicalTrials.gov. 2014. A Phase I Study of Oral ABL001 in Patients With CML or Ph+ ALL. [online] Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02081378.
30. ClinicalTrials.gov. 2021 Asciminib Treatment Optimization in ≥ 3rd Line CML-CP. [online] Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04948333
31. ClinicalTrials.gov. 2021. Study to Determine the Dose and Safety of Asciminib in Pediatric Patients With Chronic Myeloid Leukemia [online] Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04925479
32. Asciminib [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; 2021
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
