Θετικά ενδιάμεσα αποτελέσματα παρουσίασε η ανοσοθεραπεία Jemperli στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του ορθού με βιοδείκτες dMMR/MSI-H. Η μελέτη AZUR-1 πέτυχε τον κύριο στόχο της, καθώς σημαντικό ποσοστό ασθενών παρέμεινε χωρίς ανιχνεύσιμα σημεία καρκίνου για τουλάχιστον έναν χρόνο μετά τη θεραπεία.
- Γράφει ο Κοσμάς Ζακυνθινός
Η GSK ανακοίνωσε ότι το Jemperli, με δραστική ουσία το dostarlimab, πέτυχε τον κύριο στόχο της μελέτης φάσης ΙΙ. Συγκεκριμένα, καταγράφηκε κλινικά σημαντικό ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης που διατηρήθηκε για τουλάχιστον 12 μήνες.
Αυτό σημαίνει ότι, μετά τη θεραπεία, οι γιατροί δεν μπορούσαν να εντοπίσουν κλινικά σημεία καρκίνου στις προβλεπόμενες εξετάσεις και ότι η εικόνα αυτή παρέμεινε σταθερή για έναν χρόνο ή περισσότερο.
Η εταιρεία δεν δημοσιοποίησε ακόμη το ακριβές ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν το συγκεκριμένο αποτέλεσμα. Τα αναλυτικά δεδομένα αναμένεται να παρουσιαστούν σε μελλοντικό επιστημονικό συνέδριο.
Ποιοι ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη
Η AZUR-1 είναι διεθνής, ανοικτή και μονού σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ. Εξετάζει τη χορήγηση του dostarlimab ως μοναδικής θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο του ορθού σταδίου ΙΙ ή ΙΙΙ.
Όλοι οι συμμετέχοντες είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο με ανεπάρκεια του συστήματος επιδιόρθωσης αταίριαστων βάσεων ή υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια. Οι δύο βιοδείκτες είναι γνωστοί με τις συντομογραφίες dMMR και MSI-H.
Στη μελέτη εντάχθηκαν 154 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για τη συγκεκριμένη νόσο. Κάθε ασθενής έλαβε εννέα κύκλους dostarlimab μέσα σε έξι μήνες.
Το φάρμακο χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 500 mg κάθε τρεις εβδομάδες. Οι ασθενείς που πέτυχαν πλήρη κλινική ανταπόκριση πέρασαν σε στενή παρακολούθηση χωρίς άμεση επέμβαση.
Τι σημαίνει πλήρης κλινική ανταπόκριση
Η πλήρης κλινική ανταπόκριση δεν ταυτίζεται αυτομάτως με την οριστική ίαση.
Ο όρος περιγράφει μια κατάσταση κατά την οποία δεν εντοπίζεται όγκος με τις διαθέσιμες κλινικές και απεικονιστικές μεθόδους. Η αξιολόγηση στον καρκίνο του ορθού μπορεί να περιλαμβάνει μαγνητική τομογραφία, ενδοσκόπηση και δακτυλική εξέταση.
Παρότι το αποτέλεσμα θεωρείται ιδιαίτερα σημαντικό, μικροσκοπικά καρκινικά κύτταρα μπορεί θεωρητικά να παραμένουν χωρίς να ανιχνεύονται. Για αυτόν τον λόγο, οι ασθενείς χρειάζονται μακροχρόνια και συστηματική παρακολούθηση.
Η AZUR-1 εξετάζει, εκτός από την ανταπόκριση στους 12 μήνες, τη διατήρησή της στους 24 και 36 μήνες. Παρακολουθεί επίσης τη διατήρηση των οργάνων, την επιβίωση χωρίς συμβάν, τη συνολική επιβίωση και την πιθανή επανεμφάνιση της νόσου.
Η δυνατότητα αποφυγής χειρουργείου και χημειοακτινοθεραπείας
Η σημασία των αποτελεσμάτων δεν περιορίζεται στη συρρίκνωση ή στην εξαφάνιση του όγκου από τις εξετάσεις.
Το βασικό ερώτημα είναι εάν ορισμένοι ασθενείς μπορούν να αποφύγουν τη χημειοθεραπεία, την ακτινοθεραπεία και το χειρουργείο χωρίς να αυξηθεί ο κίνδυνος υποτροπής.
Η συνήθης θεραπευτική προσέγγιση στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του ορθού περιλαμβάνει συνδυασμό χημειοθεραπείας, ακτινοθεραπείας και χειρουργικής αφαίρεσης του όγκου.
Οι παρεμβάσεις αυτές μπορούν να ελέγξουν αποτελεσματικά τη νόσο. Ωστόσο, συχνά αφήνουν μακροχρόνιο αποτύπωμα στην ποιότητα ζωής.
Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν μόνιμη κολοστομία. Άλλοι αντιμετωπίζουν προβλήματα στη λειτουργία του εντέρου και του ουροποιητικού συστήματος, σεξουαλική δυσλειτουργία ή απώλεια της γονιμότητας.
Μια διαφορετική θεραπευτική στρατηγική
Το dostarlimab ακολουθεί διαφορετική στρατηγική από τις συμβατικές θεραπείες.
Δεν επιτίθεται άμεσα στον όγκο όπως η χημειοθεραπεία ούτε καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα μέσω ακτινοβολίας. Αντίθετα, βοηθά το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίσει και να αντιμετωπίσει τον καρκίνο.
Το φάρμακο είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει τον υποδοχέα PD-1. Ο συγκεκριμένος υποδοχέας λειτουργεί ως μηχανισμός ελέγχου της ανοσολογικής απόκρισης.
Πολλοί όγκοι αξιοποιούν αυτόν τον μηχανισμό για να αποφεύγουν την επίθεση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Με την αναστολή του PD-1, το dostarlimab επιχειρεί να αποκαταστήσει την αντικαρκινική ανοσολογική δράση.
Γιατί οι όγκοι dMMR/MSI-H ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία
Το σύστημα επιδιόρθωσης αταίριαστων βάσεων διορθώνει λάθη που προκύπτουν όταν ένα κύτταρο αντιγράφει το DNA του.
Στους όγκους dMMR, ο συγκεκριμένος μηχανισμός δεν λειτουργεί σωστά. Ως αποτέλεσμα, συσσωρεύεται μεγάλος αριθμός γενετικών μεταλλάξεων.
Η υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια αποτελεί συνέπεια αυτής της βλάβης. Οι πολλές μεταλλάξεις μπορούν να κάνουν τον όγκο περισσότερο «ορατό» στο ανοσοποιητικό σύστημα.
Για αυτόν τον λόγο, οι καρκίνοι με χαρακτηριστικά dMMR/MSI-H εμφανίζουν συχνά μεγαλύτερη ευαισθησία στους αναστολείς των ανοσολογικών σημείων ελέγχου, όπως το dostarlimab.
Περίπου το 5% έως 10% των καρκίνων του ορθού ανήκουν σε αυτή τη μοριακή κατηγορία. Επομένως, η προσέγγιση αφορά μια περιορισμένη αλλά σαφώς προσδιορισμένη ομάδα ασθενών.
Περίπου 730.000 νέες διαγνώσεις κάθε χρόνο
Ο καρκίνος του ορθού αποτελεί μορφή καρκίνου του εντέρου και αναπτύσσεται στο τελικό τμήμα του παχέος εντέρου.
Σε παγκόσμιο επίπεδο καταγράφονται περίπου 730.000 νέες διαγνώσεις κάθε χρόνο. Μόνο ένα μέρος αυτών των όγκων φέρει τους βιοδείκτες dMMR ή MSI-H.
Η μοριακή εξέταση του όγκου αποκτά, επομένως, κεντρική σημασία. Χωρίς τον έλεγχο των συγκεκριμένων βιοδεικτών, οι γιατροί δεν μπορούν να εντοπίσουν τους ασθενείς που ενδέχεται να ωφεληθούν περισσότερο από την ανοσοθεραπεία.
Η εξέλιξη ενισχύει παράλληλα τη σημασία της εξατομικευμένης ογκολογίας, στην οποία η επιλογή θεραπείας βασίζεται όχι μόνο στη θέση και στο στάδιο του όγκου, αλλά και στα μοριακά χαρακτηριστικά του.
Τα προηγούμενα εντυπωσιακά αποτελέσματα
Τα δεδομένα της AZUR-1 δεν προέκυψαν σε επιστημονικό κενό.
Προηγήθηκε μικρότερη μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε συνεργασία με το Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Σε εκείνη τη μελέτη, και οι 42 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με dostarlimab παρουσίασαν πλήρη κλινική ανταπόκριση.
Στους πρώτους 24 ασθενείς, η πλήρης ανταπόκριση παρέμενε σε ισχύ μετά από διάμεση παρακολούθηση 26,3 μηνών. Οι ασθενείς δεν είχαν χρειαστεί χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση.
Τα αποτελέσματα προκάλεσαν διεθνές ενδιαφέρον, αλλά ο μικρός αριθμός συμμετεχόντων και η απουσία ομάδας ελέγχου δεν επέτρεπαν οριστικά συμπεράσματα.
Η AZUR-1 σχεδιάστηκε ως μεγαλύτερη καταχωριστική μελέτη, ώστε να εξετάσει εάν το θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να επαναληφθεί σε ευρύτερο και διεθνή πληθυσμό.
Το προφίλ ασφάλειας του Jemperli
Στην ενδιάμεση ανάλυση, το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας του dostarlimab παρέμεινε συμβατό με όσα έχουν καταγραφεί σε προηγούμενες μελέτες του φαρμάκου σε συμπαγείς όγκους.
Η εταιρεία χαρακτήρισε το προφίλ διαχειρίσιμο, αλλά δεν δημοσιοποίησε ακόμη λεπτομερή στοιχεία για τη συχνότητα και τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στην AZUR-1.
Όπως και άλλες ανοσοθεραπείες που αναστέλλουν το PD-1, το dostarlimab μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες όταν το ανοσοποιητικό σύστημα επιτεθεί σε υγιείς ιστούς.
Οι αντιδράσεις μπορεί να επηρεάσουν, μεταξύ άλλων, τον θυρεοειδή, τους πνεύμονες, το ήπαρ, το έντερο, το δέρμα ή άλλα όργανα. Η έγκαιρη αναγνώρισή τους είναι κρίσιμη για την αποτελεσματική αντιμετώπισή τους.
Το Jemperli δεν έχει ακόμη εγκριθεί για τον καρκίνο του ορθού
Το Jemperli διαθέτει εγκρίσεις για συγκεκριμένες μορφές καρκίνου του ενδομητρίου και άλλες ογκολογικές ενδείξεις σε ορισμένες αγορές.
Ωστόσο, δεν έχει εγκριθεί σε καμία χώρα για τη θεραπεία του καρκίνου του ορθού.
Κατά συνέπεια, τα νέα δεδομένα δεν αλλάζουν άμεσα την καθιερωμένη θεραπευτική πρακτική. Το dostarlimab παραμένει ερευνητική επιλογή για τη συγκεκριμένη ένδειξη.
Η GSK σχεδιάζει να καταθέσει τα ενδιάμεσα αποτελέσματα στις ρυθμιστικές αρχές διεθνώς. Στις Ηνωμένες Πολιτείες αναμένεται επιταχυνόμενη διαδικασία αξιολόγησης.
Οι ειδικοί χαρακτηρισμοί από τον FDA
Ο αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων έχει ήδη απονείμει στο dostarlimab τους χαρακτηρισμούς Breakthrough Therapy και Fast Track για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του ορθού με dMMR/MSI-H.
Οι χαρακτηρισμοί αυτοί δεν αποτελούν έγκριση και δεν επιβεβαιώνουν από μόνοι τους την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.
Διευκολύνουν, όμως, τη συχνότερη επικοινωνία της εταιρείας με τον FDA και μπορούν να επιταχύνουν την ανάπτυξη και την εξέταση μιας αίτησης έγκρισης.
Η τελική απόφαση θα βασιστεί στην πληρότητα των δεδομένων, στη διάρκεια των ανταποκρίσεων, στην ασφάλεια και στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους και κινδύνου.
Το μεγάλο στοίχημα της διατήρησης των οργάνων
Ο καρκίνος του ορθού αποτελεί ένα από τα πεδία στα οποία η επιτυχία της θεραπείας δεν μετριέται μόνο με την επιβίωση.
Η διατήρηση του ορθού, η αποφυγή μόνιμης κολοστομίας και η προστασία της λειτουργίας του εντέρου επηρεάζουν καθοριστικά την καθημερινότητα του ασθενούς.
Για αυτόν τον λόγο, η στρατηγική της μη χειρουργικής διαχείρισης κερδίζει έδαφος σε επιλεγμένους ασθενείς που παρουσιάζουν πλήρη ανταπόκριση.
Η προσέγγιση απαιτεί ιδιαίτερα αυστηρή παρακολούθηση, έμπειρη διεπιστημονική ομάδα και άμεση δυνατότητα παρέμβασης εάν εμφανιστεί τοπική αναγέννηση του όγκου.
Το dostarlimab θα μπορούσε να διευρύνει τον αριθμό των ασθενών που μπορούν να ακολουθήσουν αυτή τη στρατηγική. Αυτό, όμως, πρέπει να επιβεβαιωθεί με μακροχρόνια δεδομένα.
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
GSK και Sino ενώνουν δυνάμεις για ΧΑΠ και άσθμα στην Κίνα
Ο FDA ενέκρινε το Utebzi της GSK για ανθεκτικές ουρολοιμώξεις
