Τον μεγαλύτερο μέχρι σήμερα χάρτη αλληλεπιδράσεων πρωτεϊνών που συνδέονται με τον αυτισμό δημιούργησαν επιστήμονες στις ΗΠΑ, αποκαλύπτοντας περισσότερες από 1.800 μοριακές συνδέσεις – το 87% από τις οποίες δεν είχε καταγραφεί προηγουμένως. Η μελέτη δείχνει πώς διαφορετικές γενετικές μεταλλάξεις μπορεί να συγκλίνουν σε κοινά βιολογικά μονοπάτια, ανοίγοντας μακροπρόθεσμα τον δρόμο για περισσότερο στοχευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις.
Ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα στην έρευνα για τον αυτισμό είναι η τεράστια γενετική και βιολογική του ετερογένεια. Εκατοντάδες γονίδια έχουν συνδεθεί με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης διαταραχής αυτιστικού φάσματος, γεγονός που καθιστά εξαιρετικά δύσκολη την αναζήτηση κοινών μοριακών στόχων.
Μια νέα μεγάλη έρευνα επιχειρεί να αλλάξει αυτή την εικόνα.
Επιστήμονες από το University of California, San Francisco (UCSF), τα Gladstone Institutes και συνεργαζόμενα ερευνητικά κέντρα δεν περιορίστηκαν στη δημιουργία ενός ακόμη καταλόγου γονιδίων. Χαρτογράφησαν τι συμβαίνει στις πρωτεΐνες που παράγονται από αυτά τα γονίδια και, κυρίως, πώς αλληλεπιδρούν μεταξύ τους.
Η εργασία, που δημοσιεύθηκε στο Science, βασίζεται σε ένα εκτεταμένο ερευνητικό πρόγραμμα το οποίο είχε αρχικά παρουσιαστεί ως προδημοσίευση με τίτλο A foundational atlas of autism protein interactions reveals molecular convergence. Το δίκτυο περιλαμβάνει 100 γονίδια υψηλής βεβαιότητας για τον κίνδυνο αυτισμού και περισσότερες από 1.800 αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, από τις οποίες περίπου 87% ήταν προηγουμένως άγνωστες.
Από μια «λίστα εξαρτημάτων» σε ένα διάγραμμα καλωδίωσης
Ο καθηγητής Nevan Krogan, διευθυντής του Quantitative Biosciences Institute στο UCSF και ανώτερος ερευνητής στα Gladstone Institutes, παρομοιάζει τα γονίδια κινδύνου με έναν κατάλογο εξαρτημάτων.
Το να γνωρίζουμε, όμως, ποια εξαρτήματα υπάρχουν δεν αρκεί. Το κρίσιμο είναι να καταλάβουμε πώς συνδέονται μεταξύ τους και τι συμβαίνει όταν μια μετάλλαξη αλλάζει αυτές τις συνδέσεις.
Αυτή ακριβώς είναι η λογική του νέου «χάρτη».
Οι πρωτεΐνες αποτελούν τους βασικούς λειτουργικούς μηχανισμούς των κυττάρων. Μπορούν να σχηματίζουν σύμπλοκα, να ενεργοποιούν ή να αναστέλλουν άλλες πρωτεΐνες και να ρυθμίζουν σημαντικές βιολογικές διεργασίες.
Έτσι, δύο διαφορετικές μεταλλάξεις μπορεί να βρίσκονται σε διαφορετικά γονίδια αλλά τελικά να διαταράσσουν το ίδιο κυτταρικό δίκτυο.
Ακριβώς αυτή η «μοριακή σύγκλιση» είναι ένα από τα σημαντικότερα ευρήματα της έρευνας.
Περισσότερες από 1.800 μοριακές αλληλεπιδράσεις
Οι ερευνητές ξεκίνησαν από 100 γονίδια υψηλής βεβαιότητας που έχουν συσχετιστεί με τον αυτισμό και χαρτογράφησαν τις πρωτεΐνες με τις οποίες αλληλεπιδρούν.
Το αποτέλεσμα ήταν ένα δίκτυο με περισσότερες από 1.800 πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις.
Οι σχετιζόμενες πρωτεΐνες συγκεντρώνονταν σε βιολογικά συστήματα που εμπλέκονται μεταξύ άλλων:
- στη δημιουργία και ανάπτυξη νευρικών κυττάρων,
- στη λειτουργία των μικροσωληνίσκων,
- στη ρύθμιση της γονιδιακής μεταγραφής,
- στη χρωματίνη και στον έλεγχο της έκφρασης των γονιδίων.
Το σημαντικό είναι ότι διαφορετικά γονίδια κινδύνου, τα οποία μεμονωμένα μπορεί να φαίνονταν άσχετα, συναντώνται τελικά μέσα στα ίδια πρωτεϊνικά δίκτυα και βιολογικά μονοπάτια.
Γιατί αυτό μπορεί να αλλάξει την αναζήτηση θεραπειών
Μέχρι σήμερα, η γενετική πολυπλοκότητα του αυτισμού δημιουργούσε ένα εμφανές θεραπευτικό πρόβλημα.
Εάν εκατοντάδες διαφορετικές γενετικές μεταβολές μπορούν να συμμετέχουν στην ανάπτυξή του, θεωρητικά θα χρειαζόταν ένας τεράστιος αριθμός διαφορετικών παρεμβάσεων ώστε να στοχευθεί κάθε μετάλλαξη ξεχωριστά.
Ο νέος χάρτης υποδεικνύει μια διαφορετική στρατηγική.
Εάν διαφορετικές μεταλλάξεις καταλήγουν να διαταράσσουν κοινές πρωτεΐνες ή κοινά μοριακά δίκτυα, ενδέχεται στο μέλλον να είναι δυνατόν να αναπτυχθούν φάρμακα που θα στοχεύουν αυτά τα σημεία σύγκλισης.
Έτσι, αντί να επιχειρείται η διόρθωση κάθε μεμονωμένης γενετικής μετάλλαξης, θα μπορούσε να επιχειρείται η σταθεροποίηση μιας διαταραγμένης πρωτεϊνικής αλληλεπίδρασης ή η αποκατάσταση ενός κοινώς επηρεασμένου μοριακού μονοπατιού.
Πρόκειται ακόμη για ερευνητική υπόθεση και όχι για θεραπεία έτοιμη για κλινική χρήση.
Η τεχνητή νοημοσύνη μπήκε στον μοριακό χάρτη
Κεντρικό ρόλο στην έρευνα είχε και η τεχνητή νοημοσύνη.
Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν το AlphaFold-Multimer, σύστημα που μπορεί να προβλέπει τον τρόπο με τον οποίο διαφορετικές πρωτεΐνες συνδέονται μεταξύ τους.
Η τεχνολογία βοήθησε την ομάδα να ξεχωρίσει ποιες αλληλεπιδράσεις και ποιες μεταλλάξεις είχαν μεγαλύτερο ενδιαφέρον για περαιτέρω εργαστηριακό έλεγχο.
Δεν χρησιμοποιήθηκε, επομένως, η AI για να «διαγνώσει» τον αυτισμό. Χρησιμοποιήθηκε ως εργαλείο μοριακής βιολογίας, ώστε οι ερευνητές να μπορούν να εξετάσουν τεράστιο αριθμό πιθανών πρωτεϊνικών συνδέσεων και να επιλέξουν εκείνες που άξιζε περισσότερο να διερευνηθούν πειραματικά.
54 μεταλλάξεις ασθενών κάτω από το μικροσκόπιο
Η ομάδα προχώρησε ακόμη περισσότερο δημιουργώντας έναν δεύτερο χάρτη για 54 μεταλλάξεις missense που είχαν εντοπιστεί σε ασθενείς.
Οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις αλλάζουν ένα αμινοξύ μέσα σε μια πρωτεΐνη και μπορούν να μεταβάλουν τον τρόπο με τον οποίο αυτή λειτουργεί ή αλληλεπιδρά με άλλες πρωτεΐνες.
Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι ορισμένες από αυτές τις παραλλαγές άλλαζαν ουσιαστικά τις φυσιολογικές πρωτεϊνικές συνδέσεις, δημιουργώντας ένα διαφορετικό μοριακό «δίκτυο καλωδίωσης».
Αυτό έδωσε στους ερευνητές έναν τρόπο να περάσουν από τη συσχέτιση ενός γονιδίου με τον αυτισμό στο πολύ πιο δύσκολο ερώτημα:
Τι ακριβώς κάνει η συγκεκριμένη μετάλλαξη μέσα στο αναπτυσσόμενο νευρικό κύτταρο;
Τα εγκεφαλικά οργανοειδή έδειξαν τι μπορεί να συμβαίνει στην ανάπτυξη
Για να ελέγξουν ορισμένα από τα ευρήματά τους, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν οργανοειδή πρόσθιου εγκεφάλου.
Πρόκειται για μικροσκοπικές τρισδιάστατες δομές κυττάρων που αναπτύσσονται στο εργαστήριο από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα και αναπαράγουν ορισμένα χαρακτηριστικά του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου.
Δεν αποτελούν πλήρεις ή λειτουργικούς «μικρούς εγκεφάλους», όπως συχνά περιγράφονται απλουστευτικά. Αποτελούν όμως ιδιαίτερα χρήσιμα μοντέλα για να παρακολουθήσουν οι επιστήμονες πώς συγκεκριμένες γενετικές μεταβολές επηρεάζουν την πρώιμη νευροανάπτυξη.
Ένα από τα γονίδια που μελετήθηκαν ήταν το FOXP1.
Τι αποκάλυψε το FOXP1
Η ομάδα διαπίστωσε ότι συγκεκριμένες μεταλλάξεις στο FOXP1 μπορούσαν να διαταράξουν τις φυσιολογικές αλληλεπιδράσεις της πρωτεΐνης, μεταξύ άλλων με την FOXP4.
Στα ανθρώπινα εγκεφαλικά οργανοειδή, μετάλλαξη του FOXP1 άλλαξε τις θέσεις πρόσδεσης στο DNA και επηρέασε την ανάπτυξη νευρώνων των βαθύτερων στιβάδων του εγκεφαλικού φλοιού.
Το εύρημα προσφέρει ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα της πορείας που επιχειρούν να χαρτογραφήσουν οι επιστήμονες:
γονιδιακή μετάλλαξη → αλλαγή μιας πρωτεΐνης → διαταραχή πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων → αλλαγές στην ανάπτυξη των νευρικών κυττάρων.
Αυτός ο μηχανιστικός κρίκος έλειπε από μεγάλο μέρος της προηγούμενης γενετικής έρευνας.
Δεν υπάρχει ένας μοναδικός «μηχανισμός του αυτισμού»
Οι ερευνητές τονίζουν ότι ο χάρτης δεν σημαίνει πως ανακαλύφθηκε μία ενιαία βιολογική αιτία του αυτισμού.
Ο αυτισμός αποτελεί εξαιρετικά ετερογενή νευροαναπτυξιακή κατάσταση. Διαφορετικοί άνθρωποι μπορεί να έχουν διαφορετικά γενετικά υπόβαθρα, διαφορετικές αναπτυξιακές διαδρομές και πολύ διαφορετικές ανάγκες υποστήριξης.
Ο νέος χάρτης αφορά κυρίως μορφές στις οποίες υπάρχει σαφής γενετική συνιστώσα και δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι εξηγεί κάθε περίπτωση αυτισμού.
Αυτό είναι σημαντικό και για την ερμηνεία των πιθανών θεραπευτικών εφαρμογών: ακόμη και αν προκύψουν στο μέλλον στοχευμένες θεραπείες από τη συγκεκριμένη έρευνα, είναι πιθανό να αφορούν βιολογικά καθορισμένες υποομάδες και όχι όλους τους ανθρώπους στο φάσμα.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τον «βαθύ αυτισμό»
Η προσέγγιση μπορεί να έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον για ορισμένους ανθρώπους με υψηλές ανάγκες υποστήριξης και σαφώς προσδιορισμένες γενετικές μεταβολές.
Ο όρος «βαθύς αυτισμός» (profound autism) χρησιμοποιείται ερευνητικά για ανθρώπους με πολύ υψηλές ανάγκες καθημερινής υποστήριξης, συχνά με σημαντική νοητική αναπηρία ή ελάχιστη λεκτική επικοινωνία.
Στοιχεία του CDC που επικαλείται το Autism Science Foundation έχουν εκτιμήσει ότι περίπου 26,7% των παιδιών με αυτισμό σε συγκεκριμένες αμερικανικές καταγραφές πληρούσαν κριτήρια profound autism.
Η συγκεκριμένη ομάδα έχει ιστορικά υποεκπροσωπηθεί σε πολλές ερευνητικές μελέτες, παρά τις ιδιαίτερα υψηλές ανάγκες της.
«Σημείο καμπής», αλλά όχι ακόμη θεραπεία
Η πρόεδρος του Autism Science Foundation Alison Singer χαρακτήρισε τα ευρήματα σημαντικό σημείο καμπής, επειδή δείχνουν πού διαφορετικά γονίδια του αυτισμού μπορούν να συγκλίνουν στα ίδια βιολογικά μονοπάτια.
Αυτό θα μπορούσε θεωρητικά να οδηγήσει σε θεραπευτικούς στόχους που αφορούν μεγαλύτερες ομάδες ανθρώπων και όχι μόνο όσους διαθέτουν μία συγκεκριμένη σπάνια μετάλλαξη.
Ωστόσο, οι ειδικοί προειδοποιούν ότι η απόσταση από έναν μοριακό χάρτη μέχρι ένα εγκεκριμένο φάρμακο παραμένει μεγάλη.
Ο Dr. Andy Shih, επικεφαλής επιστημονικός σύμβουλος του Autism Speaks, σημείωσε ότι τα νέα αποτελέσματα προσφέρουν σημαντικούς πιθανούς στόχους, αλλά απαιτούνται πολλά επιπλέον στάδια έρευνας πριν υπάρξουν κλινικές εφαρμογές.
Τι θα πρέπει να συμβεί από εδώ και πέρα
Ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος που προκύπτει από τον χάρτη θα πρέπει αρχικά να επιβεβαιωθεί σε πρόσθετα κυτταρικά και ζωικά μοντέλα.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές θα πρέπει να διαπιστώσουν εάν μπορεί πράγματι να τροποποιηθεί με φάρμακο χωρίς να διαταράσσονται άλλες κρίσιμες λειτουργίες του εγκεφάλου.
Μόνο μετά θα μπορούσε να ξεκινήσει η μακρά διαδικασία προκλινικών και κλινικών δοκιμών για την αξιολόγηση ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Ο Krogan αναφέρει ότι η ομάδα του έχει ήδη τρία ερευνητικά προγράμματα ανάπτυξης πιθανών θεραπευτικών παρεμβάσεων βασισμένα σε ευρήματα του νέου χάρτη.
Αυτό, όμως, απέχει σημαντικά από το να σημαίνει ότι υπάρχει ήδη νέα θεραπεία για τον αυτισμό.
Από τα γονίδια στη βιολογία του εγκεφάλου
Η πραγματική αξία της μελέτης βρίσκεται ίσως περισσότερο στη νέα ερευνητική στρατηγική που δημιουργεί.
Η γενετική έρευνα έχει ήδη εντοπίσει εκατοντάδες γονίδια που σχετίζονται με τον αυτισμό. Το επόμενο δύσκολο βήμα είναι να εξηγηθεί τι κάνουν αυτές οι γενετικές αλλαγές μέσα στα κύτταρα του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου.
Ο νέος χάρτης μεταφέρει την έρευνα από το επίπεδο του γονιδιακού καταλόγου στο επίπεδο των λειτουργικών κυτταρικών δικτύων.
Και εάν διαφορετικές γενετικές διαδρομές πράγματι καταλήγουν σε έναν μικρότερο αριθμό κοινών μοριακών «κόμβων», τότε αυτοί οι κόμβοι θα μπορούσαν να αποτελέσουν στο μέλλον τη βάση μιας νέας μορφής ιατρικής ακριβείας για συγκεκριμένες βιολογικές υποομάδες του αυτισμού.
Η μελέτη δεν δίνει ακόμη τη θεραπεία. Δίνει, όμως, κάτι που μπορεί να αποδειχθεί απαραίτητο για να βρεθούν μελλοντικές θεραπείες: έναν πολύ λεπτομερέστερο χάρτη για το πού πρέπει να αναζητηθούν.
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
Τραμπ: Μειώνει τους παιδικούς εμβολιασμούς – Η διαμάχη για τον αυτισμό
Αυτισμός: Γιατί το «φάσμα» δεν είναι μια γραμμή από το ήπιο στο σοβαρό
