Μια εντελώς νέα τρισδιάστατη δομή των ινιδίων β-αμυλοειδούς εντόπισαν επιστήμονες σε εξαιρετικά σπάνια κληρονομική μορφή της νόσου Αλτσχάιμερ.
Η πρωτεΐνη σχηματίζει μια χαρακτηριστική δομή σε σχήμα «Ζ», η οποία δεν είχε παρατηρηθεί ποτέ στο παρελθόν και φαίνεται να εξηγεί γιατί το αμυλοειδές συσσωρεύεται έντονα γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου, προκαλώντας τόσο άνοια όσο και εγκεφαλικές αιμορραγίες. Η ανακάλυψη δημοσιεύθηκε στο Nature Structural & Molecular Biology και μπορεί να προσφέρει νέα στοιχεία για το πώς διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προκαλούν διαφορετικούς τύπους εγκεφαλικής βλάβης.
Η νόσος Αλτσχάιμερ δεν είναι μία απολύτως ενιαία ασθένεια. Οι βιολογικοί μηχανισμοί της μπορούν να διαφέρουν σημαντικά από ασθενή σε ασθενή, ενώ σπάνιες κληρονομικές μεταλλάξεις προσφέρουν στους επιστήμονες ένα μοναδικό «παράθυρο» για να κατανοήσουν πώς ξεκινά και εξελίσσεται η νόσος.
Μία από τις σπανιότερες μορφές της σχετίζεται με τη λεγόμενη Flemish μετάλλαξη του γονιδίου APP, γνωστή ως A692G ή A21G.
Η συγκεκριμένη γενετική ανωμαλία έχει εντοπιστεί μέχρι σήμερα μόνο σε δύο οικογένειες και δύο ακόμη μεμονωμένα άτομα.
Νέα διεθνής μελέτη αποκαλύπτει τώρα ότι η μετάλλαξη αυτή κάνει το β-αμυλοειδές να διπλώνεται με έναν τρόπο που οι επιστήμονες δεν είχαν δει ποτέ προηγουμένως.
Το αμυλοειδές αποκτά σχήμα «Ζ»
Οι ερευνητές μελέτησαν μεταθανάτια δείγματα εγκεφάλου από δύο ανθρώπους με Αλτσχάιμερ, έναν από καθεμία από τις δύο οικογένειες που είναι γνωστό ότι φέρουν τη Flemish μετάλλαξη.
Χρησιμοποιώντας κρυογονική ηλεκτρονική μικροσκοπία – cryo-EM, μια τεχνική που επιτρέπει την απεικόνιση βιολογικών δομών σε σχεδόν ατομική ανάλυση, κατάφεραν να δουν λεπτομερώς τον τρόπο με τον οποίο οργανώνονται τα ινίδια β-αμυλοειδούς.
Το αποτέλεσμα τους εξέπληξε.
Τα ινίδια σχημάτιζαν μια χαρακτηριστική δομή σε σχήμα Ζ, διαφορετική από οποιαδήποτε άλλη μορφή αμυλοειδούς είχε μέχρι σήμερα περιγραφεί στη νόσο Αλτσχάιμερ.
Η νέα δομή ονομάστηκε από τους ερευνητές Flemish fold.
Γιατί το αμυλοειδές συγκεντρώνεται γύρω από τα αγγεία
Η ιδιαίτερη σημασία της ανακάλυψης βρίσκεται στο γεγονός ότι αυτή η μορφή αμυλοειδούς δεν συγκεντρώνεται μόνο στον εγκεφαλικό ιστό.
Στους φορείς της Flemish μετάλλαξης παρατηρείται ιδιαίτερα έντονη εναπόθεση β-αμυλοειδούς μέσα και γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου.
Η κατάσταση αυτή είναι γνωστή ως εγκεφαλική αμυλοειδική αγγειοπάθεια – cerebral amyloid angiopathy (CAA) και μπορεί να προκαλέσει σοβαρές εγκεφαλικές αιμορραγίες.
Οι επιστήμονες θεωρούν ότι η δομή σε σχήμα Ζ προσφέρει μια πιθανή εξήγηση.
Το συγκεκριμένο δίπλωμα της πρωτεΐνης αφήνει περισσότερο εκτεθειμένο ένα αμινοξύ που ονομάζεται F20.
Η έκθεση αυτού του σημείου μπορεί, σύμφωνα με τους ερευνητές, να διευκολύνει την αλληλεπίδραση των αμυλοειδικών ινιδίων με συστατικά των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων.
Έτσι θα μπορούσε να εξηγείται γιατί η συγκεκριμένη μορφή της νόσου εμφανίζει τόσο έντονη «προτίμηση» στα εγκεφαλικά αγγεία.
Μία απειροελάχιστη γενετική αλλαγή αλλάζει ολόκληρη τη δομή
Εντυπωσιακό είναι και το πόσο μικρή είναι η μοριακή αλλαγή που φαίνεται να πυροδοτεί αυτή τη διαφορετική συμπεριφορά.
Η Flemish μετάλλαξη αλλάζει ένα συγκεκριμένο αμινοξύ στη θέση 21 της β-αμυλοειδούς αλυσίδας.
Η αλλαγή αυτή έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια μιας μόνο μεθυλομάδας.
Σε μοριακό επίπεδο πρόκειται για μια εξαιρετικά μικρή διαφοροποίηση.
Ωστόσο, σύμφωνα με τη μελέτη, αρκεί για να αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο διπλώνεται ολόκληρο το αμυλοειδικό ινίδιο.
Οι ερευνητές αναφέρουν ότι η απώλεια αυτής της μεθυλομάδας στη θέση 21 οδηγεί στη δημιουργία μιας δομής με ιδιαίτερη τάση να συσσωρεύεται στα αγγεία.
Μια ιδιαίτερα καταστροφική μορφή Αλτσχάιμερ
Η Flemish μορφή της νόσου χαρακτηρίζεται από ασυνήθιστα έντονη συσσώρευση αμυλοειδούς γύρω από τα αγγεία.
Οι άνθρωποι που έχουν πληγεί από τη συγκεκριμένη μετάλλαξη μπορούν να εμφανίσουν:
προοδευτική άνοια,
εγκεφαλική αμυλοειδική αγγειοπάθεια,
και εγκεφαλικές αιμορραγίες.
Σύμφωνα με τα στοιχεία που παρουσιάζουν οι ερευνητές, η συγκεκριμένη μορφή μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο ήδη προς τα τέλη της δεκαετίας των 50 ετών.
Η ανακάλυψη της νέας δομής του αμυλοειδούς μπορεί να βοηθήσει να εξηγηθεί γιατί η κλινική εικόνα είναι τόσο διαφορετική από εκείνη άλλων μορφών Αλτσχάιμερ.
Το παράδοξο: Δυσκολεύεται να συσσωρευτεί αλλά όταν το κάνει είναι ιδιαίτερα καταστροφικό
Ένα από τα πιο παράδοξα χαρακτηριστικά της Flemish μετάλλαξης είχε προβληματίσει τους επιστήμονες εδώ και χρόνια.
Σε εργαστηριακές συνθήκες, το β-αμυλοειδές που παράγεται από τη συγκεκριμένη μετάλλαξη φαίνεται να έχει μικρότερη τάση να συσσωρεύεται σε σχέση με το συνηθισμένο β-αμυλοειδές.
Θα περίμενε λοιπόν κανείς να προκαλεί μικρότερη βλάβη.
Στην πραγματικότητα όμως συμβαίνει το αντίθετο.
Όταν τα συγκεκριμένα μόρια αρχίσουν τελικά να σχηματίζουν συσσωματώματα, οι δομές που δημιουργούνται μπορούν να είναι εξίσου νευροτοξικές με εκείνες του συνηθισμένου β-αμυλοειδούς.
Οι ερευνητές επισημαίνουν μάλιστα ότι στη συγκεκριμένη μορφή έχουν παρατηρηθεί μερικοί από τους μεγαλύτερους και σταθερότερους πυρήνες αμυλοειδικών πλακών που έχουν καταγραφεί στη νόσο Αλτσχάιμερ.
Η μορφή της πρωτεΐνης μπορεί να καθορίζει τη νόσο
Το εύρημα ενισχύει μια ολοένα σημαντικότερη ιδέα στην έρευνα για το Αλτσχάιμερ:
δεν έχει σημασία μόνο πόσο αμυλοειδές υπάρχει στον εγκέφαλο, αλλά και με ποιον τρόπο είναι οργανωμένο.
Οι ίδιες πρωτεΐνες μπορούν να διπλωθούν σε διαφορετικές τρισδιάστατες διαμορφώσεις.
Κάθε διαμόρφωση μπορεί δυνητικά να έχει διαφορετικές βιολογικές ιδιότητες:
- να συσσωρεύεται σε διαφορετικές περιοχές,
- να αλληλεπιδρά με διαφορετικούς κυτταρικούς στόχους,
- να εξαπλώνεται με διαφορετικό τρόπο
- και να προκαλεί διαφορετικού τύπου βλάβη.
Η νέα Flemish δομή αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα αυτής της πολυπλοκότητας.
Τι είναι το β-αμυλοειδές
Το β-αμυλοειδές – amyloid beta ή Aβ είναι ένα μικρό πεπτίδιο που προκύπτει από τη διάσπαση μιας μεγαλύτερης πρωτεΐνης, της amyloid precursor protein – APP.
Στη νόσο Αλτσχάιμερ, μόρια β-αμυλοειδούς μπορούν να συσσωρευτούν μεταξύ τους και να σχηματίσουν μεγαλύτερες δομές και αμυλοειδικές πλάκες.
Οι πλάκες αυτές αποτελούν ένα από τα χαρακτηριστικά παθολογοανατομικά ευρήματα της νόσου.
Η Flemish μετάλλαξη βρίσκεται ακριβώς στο γονίδιο που κωδικοποιεί την APP, μεταβάλλοντας τον τρόπο με τον οποίο συμπεριφέρεται το β-αμυλοειδές που παράγεται.
Τι είναι η εγκεφαλική αμυλοειδική αγγειοπάθεια
Η cerebral amyloid angiopathy – CAA χαρακτηρίζεται από εναπόθεση αμυλοειδούς στα τοιχώματα μικρών και μεσαίων αγγείων του εγκεφάλου.
Η συσσώρευση αυτή μπορεί να αποδυναμώσει τα αγγεία και να αυξήσει τον κίνδυνο εγκεφαλικής αιμορραγίας.
Στη Flemish μορφή η αγγειακή συσσώρευση είναι ιδιαίτερα έντονη.
Το γεγονός ότι η νέα δομή αφήνει εκτεθειμένα σημεία της πρωτεΐνης που πιθανόν αλληλεπιδρούν με το αγγειακό τοίχωμα προσφέρει για πρώτη φορά μια πιθανή μοριακή εξήγηση αυτής της συμπεριφοράς.
Η cryo-EM επέτρεψε να φανεί σχεδόν άτομο προς άτομο
Καθοριστικός παράγοντας για την ανακάλυψη ήταν η χρήση κρυογονικής ηλεκτρονικής μικροσκοπίας.
Η τεχνική επιτρέπει στους επιστήμονες να καταψύχουν βιολογικά δείγματα σε εξαιρετικά χαμηλές θερμοκρασίες και να απεικονίζουν τις μοριακές δομές τους σε εξαιρετικά υψηλή ανάλυση.
Με τη μέθοδο αυτή μπορούν πλέον να προσδιορίζουν τη θέση επιμέρους αμινοξέων μέσα σε ένα πρωτεϊνικό ινίδιο και να κατανοούν πώς μια γενετική μετάλλαξη αλλάζει τη γεωμετρία ολόκληρου του μορίου.
Στην προκειμένη περίπτωση, αυτό επέτρεψε στους ερευνητές να συνδέσουν άμεσα τη γενετική μετάλλαξη με τη νέα δομή του β-αμυλοειδούς.
Γιατί μια τόσο σπάνια νόσος μπορεί να μας μάθει πολλά για το συνηθισμένο Αλτσχάιμερ
Η Flemish μετάλλαξη αφορά ελάχιστους ανθρώπους στον κόσμο.
Η επιστημονική της σημασία όμως είναι πολύ μεγαλύτερη από τον αριθμό των ασθενών.
Οι σπάνιες κληρονομικές μορφές μιας νόσου λειτουργούν συχνά ως «φυσικά πειράματα».
Επειδή υπάρχει σαφής γενετική αλλαγή, οι ερευνητές μπορούν να παρακολουθήσουν πώς αυτή η αλλαγή επηρεάζει ένα συγκεκριμένο μοριακό μονοπάτι και τελικά οδηγεί σε νόσο.
Στη συγκεκριμένη περίπτωση, μία μικρή μετάλλαξη αποκαλύπτει ότι η τρισδιάστατη μορφή των αμυλοειδικών ινιδίων μπορεί να καθορίζει σε μεγάλο βαθμό τον τρόπο με τον οποίο προσβάλλεται ο εγκέφαλος.
Η γνώση αυτή θα μπορούσε να έχει σημασία και για τις πολύ συχνότερες, σποραδικές μορφές Αλτσχάιμερ.
Θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο στοχευμένες θεραπείες;
Η ανακάλυψη δεν μεταφράζεται άμεσα σε νέα θεραπεία.
Προσφέρει όμως έναν πιθανό νέο στόχο.
Αν διαφορετικές μορφές Αλτσχάιμερ παράγουν διαφορετικές δομές αμυλοειδούς, στο μέλλον ίσως χρειαστούν θεραπείες που θα αναγνωρίζουν και θα στοχεύουν συγκεκριμένες μοριακές διαμορφώσεις και όχι απλώς οποιαδήποτε μορφή β-αμυλοειδούς.
Η λεπτομερής γνώση της τρισδιάστατης δομής μπορεί επίσης να βοηθήσει στην ανάπτυξη μορίων ή αντισωμάτων που προσδένονται σε συγκεκριμένα σημεία των ινιδίων.
Πρόκειται όμως προς το παρόν για ερευνητική προοπτική και όχι για διαθέσιμη θεραπευτική εφαρμογή.
Τα επόμενα ερωτήματα
Η μελέτη εξηγεί τη δομή, αλλά δεν έχει ακόμη απαντήσει πλήρως στο πώς αυτή η δομή προκαλεί την εγκεφαλική βλάβη.
Οι επιστήμονες θέλουν τώρα να διερευνήσουν εάν το Flemish fold αλλάζει:
την ικανότητα του αμυλοειδούς να «σπέρνει» νέα συσσωματώματα,
τον τρόπο με τον οποίο εξαπλώνεται στον εγκέφαλο,
και τη νευροτοξικότητά του.
Αυτό θα πρέπει να εξεταστεί σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα.
Παράλληλα, χρειάζεται να διερευνηθεί εάν παρόμοιες αρχές μοριακής δομής ισχύουν και σε άλλες κληρονομικές ή σποραδικές μορφές Αλτσχάιμερ.
Μια νέα ματιά στη βιολογία του Αλτσχάιμερ
Η νέα ανακάλυψη υπογραμμίζει πόσο περίπλοκη είναι η νόσος Αλτσχάιμερ.
Δύο άνθρωποι μπορεί να εμφανίζουν συσσώρευση β-αμυλοειδούς, αλλά οι πρωτεΐνες αυτές να έχουν διαφορετική τρισδιάστατη αρχιτεκτονική και να επιδρούν διαφορετικά στον εγκέφαλο.
Στη σπάνια Flemish μορφή, η αλλαγή μιας μόνο μικρής χημικής ομάδας φαίνεται να μεταμορφώνει το δίπλωμα της πρωτεΐνης, να δημιουργεί μια πρωτόγνωρη δομή σε σχήμα Ζ και να της προσδίδει ιδιαίτερη τάση συγκέντρωσης στα αιμοφόρα αγγεία.
Η ανακάλυψη δεν λύνει το μυστήριο του Αλτσχάιμερ.
Προσθέτει όμως ένα σημαντικό κομμάτι σε αυτό: η βλάβη μπορεί να εξαρτάται όχι μόνο από την παρουσία του αμυλοειδούς, αλλά από το ακριβές σχήμα που παίρνει όταν συσσωρεύεται στον ανθρώπινο εγκέφαλο.
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
Αλτσχάιμερ: Νέο τεστ αίματος δίνει αποτελέσματα σε λίγα λεπτά
Αλτσχάιμερ: Φυσική πρωτεΐνη προστάτευσε τον εγκέφαλο από την τοξική tau
