Έναν νέο μηχανισμό μέσω του οποίου τα γλοιώματα εκμεταλλεύονται τη φυσιολογική δραστηριότητα του εγκεφάλου για να ενισχύσουν την ανάπτυξή τους αποκάλυψαν ερευνητές του Stanford.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Nature Neuroscience, δείχνει ότι η πρωτεΐνη neuroligin-3 ενεργοποιεί μια αλληλουχία σημάτων με τη συμμετοχή των CSPG4 και PIEZO1, μετατρέποντας μια φυσιολογική διαδικασία των γλοιακών κυττάρων σε μηχανισμό πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Η ανακάλυψη αποκαλύπτει έναν πιθανό νέο θεραπευτικό στόχο, αλλά και μια σημαντική δυσκολία: το ίδιο μοριακό σύστημα είναι απαραίτητο και για υγιή κύτταρα του εγκεφάλου.
Τα γλοιώματα συγκαταλέγονται μεταξύ των πιο δύσκολων όγκων του εγκεφάλου στην αντιμετώπιση και ένα από τα χαρακτηριστικά που τα κάνει ιδιαίτερα επιθετικά είναι η ικανότητά τους να αξιοποιούν τις ίδιες τις λειτουργίες του νευρικού συστήματος προς όφελός τους.
Εδώ και χρόνια οι επιστήμονες γνωρίζουν ότι η ηλεκτρική δραστηριότητα των νευρώνων μπορεί να ενισχύσει την ανάπτυξη ορισμένων γλοιωμάτων. Αυτό που δεν ήταν πλήρως κατανοητό ήταν πώς ακριβώς ένα νευρικό σήμα μετατρέπεται μέσα στο καρκινικό κύτταρο σε εντολή για ανάπτυξη.
Η νέα μελέτη αποκαλύπτει τώρα ένα κρίσιμο κομμάτι αυτού του μηχανισμού: έναν άξονα που συνδέει τις πρωτεΐνες NLGN3, CSPG4 και PIEZO1.
Η πρωτεΐνη που απελευθερώνουν οι ενεργοί νευρώνες
Κεντρικό ρόλο έχει η neuroligin-3 – NLGN3, μια πρωτεΐνη του νευρικού συστήματος που απελευθερώνεται στο μικροπεριβάλλον του εγκεφάλου ως απόκριση στη νευρωνική δραστηριότητα.
Προηγούμενες έρευνες είχαν ήδη δείξει ότι η NLGN3 αποτελεί ισχυρό παράγοντα ανάπτυξης των γλοιωμάτων.
Το ερώτημα ήταν: πώς καταλαβαίνει το καρκινικό κύτταρο ότι η NLGN3 βρίσκεται δίπλα του;
Οι ερευνητές καλλιέργησαν στο εργαστήριο ανθρώπινα κύτταρα γλοιώματος προερχόμενα από ασθενείς και χρησιμοποίησαν την NLGN3 ως «δόλωμα» για να εντοπίσουν ποια μόρια στην επιφάνεια του καρκινικού κυττάρου συνδέονται μαζί της.
Ένα μόριο ξεχώρισε: το CSPG4, γνωστό και ως NG2.
Το CSPG4 λειτουργεί σαν «δέκτης» του σήματος
Το chondroitin sulfate proteoglycan 4 – CSPG4 βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα τόσο στα κύτταρα πολλών γλοιωμάτων όσο και στα φυσιολογικά πρόδρομα κύτταρα ολιγοδενδροκυττάρων – OPCs.
Όταν η NLGN3 συνδέεται με το CSPG4, δεν προκαλεί απλώς μια συνηθισμένη χημική αντίδραση.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι μεταβάλλεται η μηχανική τάση της κυτταρικής μεμβράνης.
Αυτή η παρατήρηση αποτέλεσε το κλειδί για όσα ακολούθησαν.
Το καρκινικό κύτταρο «αισθάνεται» τη μηχανική πίεση
Τα κύτταρα διαθέτουν μοριακούς αισθητήρες ικανούς να αντιλαμβάνονται φυσικές δυνάμεις, όπως πίεση, τέντωμα και αλλαγές στην τάση της μεμβράνης.
Η μετατροπή αυτών των φυσικών δυνάμεων σε βιολογικό σήμα ονομάζεται μηχανομεταγωγή – mechanotransduction.
Η ομάδα διαπίστωσε ότι η σύνδεση NLGN3–CSPG4 αυξάνει την τάση της μεμβράνης και ενεργοποιεί μηχανοευαίσθητους διαύλους ιόντων, με κυριότερο τον PIEZO1.
Ο PIEZO1 λειτουργεί ουσιαστικά σαν ένας μικροσκοπικός αισθητήρας μηχανικής πίεσης ενσωματωμένος στην κυτταρική μεμβράνη.
Από τη μηχανική δύναμη στην ανάπτυξη του όγκου
Με την ενεργοποίηση του PIEZO1 αλλάζει η ροή ιόντων μέσα από τη μεμβράνη του κυττάρου και προκαλείται αποπόλωση.
Στη συνέχεια ενεργοποιείται μια σειρά ενδοκυτταρικών σημάτων στην οποία συμμετέχει και το ένζυμο ADAM10.
Η ADAM10 προκαλεί αποκοπή τμήματος του CSPG4 από την επιφάνεια του κυττάρου, ενώ ολόκληρη αυτή η αλληλουχία σημάτων συνδέεται τελικά με την ενίσχυση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων του γλοιώματος.
Με άλλα λόγια, η ακολουθία που περιγράφουν οι ερευνητές είναι:
νευρωνική δραστηριότητα → NLGN3 → CSPG4 → αύξηση τάσης της μεμβράνης → PIEZO1 → αποπόλωση και κυτταρική σηματοδότηση → ενίσχυση της ανάπτυξης του γλοιώματος.
Τι συνέβη όταν οι επιστήμονες «έκλεισαν» τον PIEZO1
Για να διαπιστώσουν εάν ο PIEZO1 έχει πραγματικά λειτουργικό ρόλο στην ανάπτυξη του όγκου και δεν αποτελεί απλώς ένα παράπλευρο εύρημα, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν γενετική τροποποίηση.
Δημιούργησαν ανθρώπινα κύτταρα γλοιώματος στα οποία είχε αφαιρεθεί ο PIEZO1 και τα συνέκριναν με αντίστοιχα καρκινικά κύτταρα που διατηρούσαν φυσιολογικά το γονίδιο.
Όταν τα κύτταρα εμφυτεύθηκαν στον εγκέφαλο ποντικών, εκείνα χωρίς λειτουργικό PIEZO1 παρουσίασαν σημαντικά μειωμένο πολλαπλασιασμό σε σχέση με τα κύτταρα ελέγχου.
Το αποτέλεσμα ενισχύει την υπόθεση ότι ο μηχανοευαίσθητος δίαυλος αποτελεί ουσιαστικό μέρος του μηχανισμού μέσω του οποίου τα νευρωνικά σήματα ευνοούν το γλοίωμα.
Ο καρκίνος δεν δημιούργησε τον μηχανισμό – τον «έκλεψε»
Ίσως το πιο ενδιαφέρον εύρημα της μελέτης είναι ότι αυτή η βιολογική αλυσίδα δεν δημιουργήθηκε από τον καρκίνο.
Υπάρχει φυσιολογικά στον υγιή εγκέφαλο.
Οι επιστήμονες βρήκαν το ίδιο σύστημα NLGN3–CSPG4–PIEZO1 στα πρόδρομα κύτταρα ολιγοδενδροκυττάρων – OPCs.
Τα κύτταρα αυτά αποτελούν φυσιολογικό τμήμα του εγκεφάλου και μπορούν να εξελιχθούν σε ολιγοδενδροκύτταρα, τα κύτταρα που παράγουν τη μυελίνη γύρω από τις νευρικές ίνες.
Τι κάνει ο ίδιος μηχανισμός στον υγιή εγκέφαλο
Στα φυσιολογικά OPCs, η ενεργοποίηση του συγκεκριμένου μονοπατιού έχει διαφορετικό αποτέλεσμα από ό,τι στο γλοίωμα.
Δεν φαίνεται να προκαλεί κυρίως πολλαπλασιασμό.
Αντίθετα, η σηματοδότηση NLGN3–CSPG4–PIEZO1 βοηθά τα OPCs να παραμένουν σε ανώριμη, πρόδρομη κατάσταση, εμποδίζοντας την πρόωρη διαφοροποίησή τους σε ώριμα ολιγοδενδροκύτταρα.
Με αυτόν τον τρόπο ο εγκέφαλος φαίνεται να διατηρεί μια «δεξαμενή» πρόδρομων κυττάρων διαθέσιμη για μελλοντικές ανάγκες.
30% λιγότερα πρόδρομα κύτταρα χωρίς NLGN3
Το πόσο σημαντικός είναι ο μηχανισμός για τον φυσιολογικό εγκέφαλο φάνηκε όταν οι ερευνητές διέγραψαν γενετικά την NLGN3 από OPCs σε ποντίκια.
Ο αριθμός των πρόδρομων ολιγοδενδροκυττάρων στο μεσολόβιο – corpus callosum μειώθηκε κατά περίπου 30%.
Το εύρημα δείχνει ότι η συγκεκριμένη σηματοδότηση συμβάλλει στη διατήρηση του φυσιολογικού αποθέματος των OPCs.
Και εδώ βρίσκεται η ειρωνεία της βιολογίας του όγκου: το γλοίωμα παίρνει έναν φυσιολογικό μηχανισμό που βοηθά τον εγκέφαλο να συντηρεί τα πρόδρομα κύτταρά του και τον χρησιμοποιεί για να εξασφαλίσει τη δική του ανάπτυξη.
Γιατί πολλά γλοιώματα μοιάζουν τόσο πολύ με τα OPCs
Πολλά γλοιώματα θεωρείται ότι σχετίζονται εξελικτικά με πρόδρομα γλοιακά κύτταρα ή περιλαμβάνουν σημαντικούς πληθυσμούς καρκινικών κυττάρων που μοιάζουν μοριακά με OPCs.
Η νέα μελέτη προσθέτει ένα ακόμη στοιχείο σε αυτή τη σχέση.
Υγιή OPCs και καρκινικά κύτταρα γλοιώματος χρησιμοποιούν το ίδιο μοριακό σύστημα για να αντιλαμβάνονται τη δραστηριότητα των νευρώνων, αλλά το αποτέλεσμα διαφέρει.
Στο φυσιολογικό κύτταρο, το σήμα βοηθά στη διατήρηση της πρόδρομης κατάστασης.
Στο καρκινικό κύτταρο, χρησιμοποιείται για να ενισχύσει την ανάπτυξη.
Ο εγκέφαλος δεν είναι απλώς το σημείο όπου βρίσκεται ο όγκος
Η ανακάλυψη εντάσσεται σε έναν ευρύτερο και ταχύτατα εξελισσόμενο κλάδο της ογκολογίας: τη νευροεπιστήμη του καρκίνου.
Για χρόνια, οι όγκοι του εγκεφάλου αντιμετωπίζονταν κυρίως ως καρκινικά κύτταρα που τυχαίνει να αναπτύσσονται μέσα στον εγκέφαλο.
Σήμερα γίνεται ολοένα σαφέστερο ότι η σχέση είναι πολύ πιο ενεργή.
Τα γλοιώματα μπορούν να ανταποκρίνονται στη νευρωνική δραστηριότητα και να αξιοποιούν φυσιολογικά σήματα του νευρικού συστήματος για να επιβιώνουν και να αναπτύσσονται.
Η συγκεκριμένη εργασία προσφέρει έναν λεπτομερή μηχανισμό που συνδέει πλέον τη δραστηριότητα των νευρώνων με μια φυσική αλλαγή στην καρκινική μεμβράνη και τελικά με την ανάπτυξη του όγκου.
Νέος πιθανός θεραπευτικός στόχος
Η ταυτοποίηση του μονοπατιού δημιουργεί προφανώς ένα ερώτημα:
θα μπορούσε να μπλοκαριστεί;
Θεωρητικά, πιθανοί στόχοι θα μπορούσαν να είναι διάφορα σημεία της αλυσίδας, όπως:
- η αλληλεπίδραση NLGN3–CSPG4,
- το CSPG4,
- οι μηχανοευαίσθητοι δίαυλοι,
- ο PIEZO1,
- ή άλλα στοιχεία της μηχανομεταγωγής.
Οι ίδιοι οι συγγραφείς θεωρούν ότι η αναγνώριση της mechanotransduction ως κρίσιμου ενδιάμεσου μηχανισμού δημιουργεί νέες θεραπευτικές δυνατότητες όχι μόνο για τα γλοιώματα αλλά ενδεχομένως και για άλλες μορφές καρκίνου στις οποίες παρόμοια μηχανικά σήματα παίζουν ρόλο.
Το πρόβλημα: Τον ίδιο μηχανισμό χρειάζεται και ο υγιής εγκέφαλος
Η θεραπευτική εφαρμογή όμως δεν είναι καθόλου απλή.
Επειδή το μονοπάτι NLGN3–CSPG4–PIEZO1 λειτουργεί επίσης στα φυσιολογικά OPCs, η καθολική αναστολή του θα μπορούσε να επηρεάσει υγιή γλοιακά κύτταρα.
Οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι η σημαντική μείωση των OPCs μετά την απώλεια της NLGN3 δημιουργεί ανησυχίες για πιθανές επιπτώσεις σε φυσιολογικές λειτουργίες όπως η διατήρηση της μυελίνης.
Για τον λόγο αυτό, μια μελλοντική θεραπεία πιθανότατα θα χρειαζόταν:
πολύ επιλεκτική στόχευση των καρκινικών κυττάρων,
ή προσωρινή αναστολή του μηχανισμού, ώστε να περιορίζεται η βλάβη στα υγιή κύτταρα.
Ο PIEZO1 δεν είναι πιθανότατα ο μοναδικός αισθητήρας
Η μελέτη περιλαμβάνει ακόμη μία σημαντική επιφύλαξη.
Παρότι ο PIEZO1 αναδείχθηκε ως ο βασικός μηχανοευαίσθητος δίαυλος του συγκεκριμένου μηχανισμού, η αφαίρεσή του δεν κατάργησε απολύτως κάθε σχετικό κυτταρικό σήμα.
Οι ερευνητές θεωρούν επομένως πιθανό ότι και άλλα μηχανοευαίσθητα κανάλια ή ακόμη και μη μηχανοευαίσθητα μονοπάτια συμμετέχουν στη διαδικασία.
Ο βιολογικός μηχανισμός είναι, συνεπώς, πιο περίπλοκος από έναν απλό διακόπτη PIEZO1 «on-off».
Η μελέτη δεν αποτελεί ακόμη θεραπεία για τους ασθενείς
Παρά τη σημασία της ανακάλυψης, τα αποτελέσματα βρίσκονται στο στάδιο της βασικής και προκλινικής έρευνας.
Η ομάδα χρησιμοποίησε:
ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα προερχόμενα από ασθενείς,
κυτταρικά πειράματα,
γενετικές παρεμβάσεις
και μοντέλα ποντικών.
Δεν πραγματοποιήθηκε κλινική δοκιμή θεραπείας σε ανθρώπους.
Επομένως, η μελέτη δεν δείχνει ότι η αναστολή του PIEZO1 ή του CSPG4 μπορεί σήμερα να αντιμετωπίσει ένα γλοίωμα σε ασθενή. Δείχνει έναν βιολογικό μηχανισμό που μπορεί στο μέλλον να αξιοποιηθεί για τον σχεδιασμό νέων φαρμάκων.
Ένα νέο αδύναμο σημείο του όγκου
Η σημασία της ανακάλυψης βρίσκεται τελικά στην αποκάλυψη μιας βαθύτερης εξάρτησης των γλοιωμάτων.
Ο όγκος δεν αναπτύσσεται απομονωμένος από τον εγκέφαλο.
Ακούει –με μοριακούς όρους– τη δραστηριότητα των νευρώνων γύρω του και μετατρέπει αυτή την πληροφορία σε σήματα ανάπτυξης.
Η νέα μελέτη δείχνει για πρώτη φορά λεπτομερώς πώς μια πρωτεΐνη που απελευθερώνεται λόγω νευρωνικής δραστηριότητας μπορεί να μεταβάλλει μηχανικά την καρκινική κυτταρική μεμβράνη και να ενεργοποιεί ένα μονοπάτι πολλαπλασιασμού.
Αυτό είναι ταυτόχρονα ένα από τα δυνατά σημεία του γλοιώματος και μια πιθανή αδυναμία του.
Εάν οι επιστήμονες καταφέρουν να αποσυνδέσουν τα καρκινικά κύτταρα από αυτή τη φυσιολογική νευρωνική «τροφοδοσία» χωρίς να βλάψουν τα υγιή γλοιακά κύτταρα, μπορεί να ανοίξει ένας εντελώς νέος δρόμος στην αντιμετώπιση αυτών των εξαιρετικά δύσκολων όγκων.
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
Servier: Νέο φάρμακο καθυστερεί την εξέλιξη του Γλοιώματος
Το Brexit περιορίζει την πρόσβαση παιδιών σε κρίσιμη κλινική δοκιμή
