Στο επίκεντρο της έρευνας για τη γήρανση μπαίνουν τα γηρασμένα κύτταρα, τα οποία σταματούν να διαιρούνται αλλά παραμένουν βιολογικά ενεργά, τροφοδοτώντας τη χρόνια φλεγμονή και τη φθορά των ιστών. Οι επιστήμονες αναζητούν τρόπους να τα εξαλείψουν ή να περιορίσουν τη δράση τους, χωρίς ακόμη να υπάρχουν επαρκώς τεκμηριωμένες θεραπείες για τον άνθρωπο.
Η γήρανση δεν αποτελεί απλώς αποτέλεσμα της παρέλευσης του χρόνου. Σε κυτταρικό επίπεδο συνοδεύεται από συσσώρευση βλαβών στο DNA, μεταβολές στη ρύθμιση των γονιδίων, δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, διαταραχή της αυτοφαγίας και χρόνια φλεγμονή.
Στο κέντρο αυτού του πολύπλοκου βιολογικού δικτύου βρίσκεται η κυτταρική γήρανση (cellular senescence), ένας μηχανισμός που συγκεντρώνει έντονο επιστημονικό ενδιαφέρον επειδή φαίνεται να συνδέεται με αρκετές παθήσεις που εμφανίζονται συχνότερα όσο αυξάνεται η ηλικία.
Οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής του Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» και της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Θεοδώρα Ψαλτοπούλου, Μαρία Καπαρέλου και Θάνος Δημόπουλος, επισημαίνουν ότι η διαδικασία έχει αρχικά προστατευτικό χαρακτήρα.
Όταν ένα κύτταρο υποστεί σοβαρές βλάβες, μπορεί να σταματήσει οριστικά να διαιρείται. Με αυτόν τον τρόπο ο οργανισμός περιορίζει τον κίνδυνο να συνεχίσουν να πολλαπλασιάζονται κύτταρα με γενετικές αλλοιώσεις, ένας μηχανισμός που λειτουργεί μεταξύ άλλων προστατευτικά απέναντι στην καρκινογένεση.
Το πρόβλημα αρχίζει όταν τα γηρασμένα κύτταρα δεν απομακρύνονται και σταδιακά συσσωρεύονται στους ιστούς.
Τα κύτταρα σταματούν να διαιρούνται, αλλά δεν «σιωπούν»
Παρότι τα γηρασμένα κύτταρα έχουν χάσει την ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται, παραμένουν μεταβολικά και βιολογικά ενεργά.
Απελευθερώνουν κυτταροκίνες, χημειοκίνες και ένζυμα που επηρεάζουν το περιβάλλον των ιστών και μπορούν να μεταφέρουν σήματα γήρανσης σε γειτονικά κύτταρα.
Το σύνολο αυτών των ουσιών περιγράφεται με τον όρο senescence-associated secretory phenotype (SASP).
Η παρατεταμένη παρουσία του SASP μπορεί να δημιουργήσει ένα περιβάλλον επίμονης, χαμηλού βαθμού φλεγμονής. Πρόκειται για το αποκαλούμενο inflammaging, το οποίο έχει συνδεθεί με τη βιολογική διαδικασία της γήρανσης και με την εμφάνιση χρόνιων νοσημάτων.
Η είσοδος ενός κυττάρου σε κατάσταση γήρανσης μπορεί να προκληθεί από διαφορετικούς παράγοντες, όπως η βράχυνση των τελομερών, η επίμονη βλάβη του DNA, το οξειδωτικό στρες, η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και οι επιγενετικές μεταβολές.
Μια πρόσφατη επιστημονική ανασκόπηση επικεντρώνεται σε τέσσερις στενά συνδεδεμένους μηχανισμούς: την επίμονη απόκριση στις βλάβες του DNA, τις επιγενετικές αλλαγές, τη διαταραχή της αυτοφαγίας και τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων.
Όταν οι βλάβες στο DNA δεν επιδιορθώνονται, το κύτταρο διατηρεί ενεργοποιημένο έναν μοριακό «συναγερμό». Μέσω μηχανισμών όπως τα μονοπάτια ATM και ATR ενεργοποιούνται, μεταξύ άλλων, τα συστήματα p53/p21 και p16/Rb, τα οποία εμποδίζουν την περαιτέρω κυτταρική διαίρεση.
Ταυτόχρονα, οι επιγενετικές μεταβολές αλλάζουν τον τρόπο με τον οποίο εκφράζονται τα γονίδια χωρίς να μεταβάλλουν την ίδια την αλληλουχία του DNA.
Η μειωμένη αυτοφαγία περιορίζει την ικανότητα του κυττάρου να απομακρύνει και να ανακυκλώνει κατεστραμμένα συστατικά, ενώ η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αυξάνει το οξειδωτικό στρες και μπορεί να ενισχύσει περαιτέρω το SASP.
Οι μηχανισμοί αυτοί δεν λειτουργούν ανεξάρτητα. Αλληλεπιδρούν και ενισχύουν ο ένας τον άλλον, συμβάλλοντας στη διατήρηση του γηρασμένου κυτταρικού φαινοτύπου.
Senolytics και senomorphics: Η προσπάθεια στόχευσης των γηρασμένων κυττάρων
Η καλύτερη κατανόηση της κυτταρικής γήρανσης έχει δημιουργήσει ένα νέο πεδίο φαρμακολογικής έρευνας.
Μία προσέγγιση αφορά τα λεγόμενα senolytics, ουσίες που σχεδιάζονται ώστε να εξαλείφουν επιλεκτικά τα γηρασμένα κύτταρα, παρεμβαίνοντας στους μηχανισμούς επιβίωσης που τα προστατεύουν από την απόπτωση.
Μια δεύτερη κατηγορία είναι τα senomorphics. Αντί να καταστρέφουν τα γηρασμένα κύτταρα, επιχειρούν να περιορίσουν τη βλαπτική εκκριτική δραστηριότητά τους και κυρίως το SASP, επηρεάζοντας μηχανισμούς που σχετίζονται με τη φλεγμονή, τον μεταβολισμό και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων.
Στο πλαίσιο αυτής της έρευνας εξετάζονται και αρκετές φυσικές ενώσεις.
Η quercetin, η fisetin και η procyanidin C1 μελετώνται για πιθανή senolytic δράση, ενώ ουσίες όπως η resveratrol, η pterostilbene, η urolithin A και η spermidine διερευνώνται κυρίως για πιθανές senomorphic ιδιότητες.
Τα δεδομένα αυτά δεν σημαίνουν, ωστόσο, ότι οι συγκεκριμένες ουσίες αποτελούν αποδεδειγμένες θεραπείες κατά της γήρανσης.
Η κλινική τεκμηρίωση παραμένει περιορισμένη και κρίσιμα ζητήματα, όπως η κατάλληλη δοσολογία, η βιοδιαθεσιμότητα, η μακροχρόνια ασφάλεια και η πραγματική επίδραση σε νοσήματα που σχετίζονται με την ηλικία, χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση.
Μόλις 4% των χαρακτηριστικών είναι κοινά μεταξύ διαφορετικών κυττάρων
Ένα από τα μεγαλύτερα εμπόδια για την ανάπτυξη θεραπειών είναι ότι η κυτταρική γήρανση δεν αποτελεί μία ενιαία βιολογική κατάσταση.
Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα που επικαλούνται οι ειδικοί, μόλις περίπου το 4% των χαρακτηριστικών της γήρανσης είναι κοινά μεταξύ διαφορετικών κυτταρικών τύπων.
Το βιολογικό αποτύπωμα ενός γηρασμένου κυττάρου εξαρτάται από το είδος του κυττάρου, το ερέθισμα που προκάλεσε τη γήρανσή του και το μικροπεριβάλλον του ιστού στον οποίο βρίσκεται.
Ένα γηρασμένο κύτταρο στο ήπαρ, επομένως, δεν είναι κατ’ ανάγκη βιολογικά ίδιο με ένα γηρασμένο κύτταρο στον πνεύμονα, στο δέρμα ή σε έναν άλλο ιστό.
Αυτή η ετερογένεια δυσκολεύει την ανάπτυξη μιας θεραπείας που θα μπορεί να στοχεύσει τα παθολογικά γηρασμένα κύτταρα χωρίς να επηρεάσει κυτταρικούς πληθυσμούς στους οποίους η διαδικασία της γήρανσης επιτελεί ακόμη χρήσιμες λειτουργίες.
Οι νέες τεχνολογίες ανάλυσης σε επίπεδο μεμονωμένου κυττάρου ενδέχεται να βοηθήσουν τους επιστήμονες να δημιουργήσουν έναν ακριβέστερο μοριακό χάρτη των διαφορετικών τύπων γήρανσης.
Ο απώτερος στόχος είναι να προσδιοριστεί ποια πρέπει να στοχεύονται, σε ποια νοσήματα, σε ποια χρονική στιγμή και με ποια ένταση θεραπευτικής παρέμβασης.
Η κυτταρική γήρανση αντιμετωπίζεται έτσι όλο και περισσότερο ως μια δυναμική και δυνητικά τροποποιήσιμη βιολογική διαδικασία και όχι απλώς ως ένα αναπόφευκτο τελικό στάδιο της ζωής ενός κυττάρου.
Η απόσταση, ωστόσο, μεταξύ αυτής της επιστημονικής υπόθεσης και μιας ασφαλούς θεραπείας για τους ανθρώπους παραμένει μεγάλη. Η αξιοποίηση των senolytics ή άλλων παρεμβάσεων για νοσήματα της γήρανσης θα απαιτήσει μεγαλύτερες και μακροχρόνιες κλινικές μελέτες, οι οποίες θα πρέπει να αποδείξουν όχι μόνο αποτελεσματικότητα αλλά και ασφάλεια.
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
Άσκηση: Τι συμβαίνει μέσα στα κύτταρα όταν γυμναζόμαστε
FDA: Εγκρίθηκε το Mimrylo για την αληθή πολυκυτταραιμία
