Μια σημαντική αλλαγή στο θεραπευτικό τοπίο του HER2-θετικού προχωρημένου γαστροοισοφαγικού αδενοκαρκινώματος φέρνει η νέα έγκριση του FDA για το zanidatamab (Ziihera). Το διειδικό αντίσωμα εγκρίθηκε σε δύο σχήματα πρώτης γραμμής, με ή χωρίς την ανοσοθεραπεία tislelizumab, μετά τα θετικά αποτελέσματα της Phase III μελέτης HERIZON-GEA-01, όπου ο τριπλός συνδυασμός με χημειοθεραπεία παρέτεινε τη συνολική επιβίωση κατά περισσότερο από επτά μήνες έναντι θεραπείας βασισμένης στο trastuzumab.
Νέα δεδομένα που ενδέχεται να αναδιαμορφώσουν τη θεραπεία πρώτης γραμμής του HER2-θετικού γαστροοισοφαγικού αδενοκαρκινώματος φέρνει η έγκριση του zanidatamab-hrii από τον αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA).
Στις 25 Αυγούστου 2026, ο FDA ενέκρινε το zanidatamab-hrii (Ziihera) σε δύο διαφορετικά θεραπευτικά σχήματα για ενήλικες με ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό HER2-θετικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής ή του οισοφάγου.
Τη σημασία της εξέλιξης επισημαίνουν οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής του Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Δρ. Μαρία Καπαρέλου, Παθολόγος-Ογκολόγος, και Θάνος Δημόπουλος, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας και Διευθυντής της Θεραπευτικής Κλινικής.
Ο HER2 ως βασικός θεραπευτικός στόχος
Τα αδενοκαρκινώματα του στομάχου, της γαστροοισοφαγικής συμβολής και του οισοφάγου παραμένουν νοσήματα με σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα, ιδιαίτερα όταν διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο ή μεταστατικό στάδιο.
Η αυξανόμενη κατανόηση της μοριακής ετερογένειας αυτών των όγκων έχει οδηγήσει τα τελευταία χρόνια σε περισσότερο εξατομικευμένες θεραπείες, καθιστώντας τον μοριακό χαρακτηρισμό ήδη από τη διάγνωση κρίσιμο μέρος της θεραπευτικής στρατηγικής.
Ιδιαίτερη θέση κατέχει ο HER2 – human epidermal growth factor receptor 2. Η υπερέκφραση ή ενίσχυσή του χαρακτηρίζει ένα υποσύνολο γαστροοισοφαγικών καρκίνων και εδώ και περισσότερο από μία δεκαετία αποτελεί καθιερωμένο θεραπευτικό στόχο.
Το trastuzumab, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, αποτέλεσε για χρόνια βασικό συστατικό της πρώτης γραμμής θεραπείας. Ωστόσο, η πρωτογενής αλλά και η επίκτητη αντοχή στις anti-HER2 θεραπείες περιορίζει συχνά τη διάρκεια του οφέλους.
Τι διαφορετικό κάνει το zanidatamab
Το zanidatamab είναι ένα διειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του HER2.
Σε αντίθεση με τα συμβατικά μονοκλωνικά αντισώματα, έχει σχεδιαστεί ώστε να συνδέεται ταυτόχρονα με δύο διαφορετικές εξωκυττάριες περιοχές του HER2.
Η διπλή αυτή πρόσδεση ενισχύει τη συγκέντρωση και εσωτερίκευση του υποδοχέα, μειώνοντας την παρουσία του στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και παρεμβαίνοντας στα σήματα που υποστηρίζουν την ανάπτυξη του όγκου.
Η προσθήκη του tislelizumab (Tevimbra), ενός μονοκλωνικού αντισώματος κατά του PD-1, συνδυάζει την HER2-στοχευμένη θεραπεία με ανοσοθεραπεία.
Οι δύο νέες εγκεκριμένες επιλογές
Ο FDA ενέκρινε το zanidatamab σε δύο διαφορετικές εκδοχές πρώτης γραμμής.
Για ασθενείς με όγκους HER2 IHC 3+ ή IHC 2+/ISH+, εγκρίθηκε ο συνδυασμός zanidatamab με tislelizumab και χημειοθεραπεία που περιλαμβάνει φθοριοπυριμιδίνη και πλατινούχο παράγοντα.
Για ασθενείς με ισχυρότερη υπερέκφραση HER2, δηλαδή IHC 3+, εγκρίθηκε επίσης το zanidatamab μαζί με την ίδια κατηγορία χημειοθεραπείας, αλλά χωρίς tislelizumab.
Ο FDA ενέκρινε παράλληλα και δύο companion diagnostic tests της Roche/Ventana για την αναγνώριση των κατάλληλων HER2-θετικών ασθενών, γεγονός που υπογραμμίζει ακόμη περισσότερο τη σημασία του ακριβούς μοριακού χαρακτηρισμού πριν από την επιλογή θεραπείας.
Η Phase III HERIZON-GEA-01
Η έγκριση βασίστηκε στην παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, ανοικτή Phase III μελέτη HERIZON-GEA-01, στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό HER2-θετικό γαστροοισοφαγικό αδενοκαρκίνωμα.
Η μελέτη συνέκρινε τρεις στρατηγικές:
trastuzumab με χημειοθεραπεία, zanidatamab με χημειοθεραπεία και zanidatamab μαζί με tislelizumab και χημειοθεραπεία.
Ως χημειοθεραπεία χρησιμοποιήθηκε είτε CAPOX – capecitabine και oxaliplatin – είτε συνδυασμός fluorouracil με πλατινούχο παράγοντα. Τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS).
Συνολική επιβίωση 26,4 μηνών
Το ισχυρότερο αποτέλεσμα καταγράφηκε με το σχήμα zanidatamab – tislelizumab – χημειοθεραπεία.
Η διάμεση συνολική επιβίωση έφθασε τους 26,4 μήνες, έναντι 19,2 μηνών με trastuzumab και χημειοθεραπεία.
Πρόκειται για διαφορά 7,2 μηνών.
Ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 28%, με hazard ratio 0,72, και η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική.
Το εύρημα αποκτά ιδιαίτερη κλινική σημασία καθώς αφορά μια επιθετική νόσο στην οποία η παράταση της συνολικής επιβίωσης παραμένει ένας από τους βασικότερους θεραπευτικούς στόχους.
PFS 12,4 έναντι 8,1 μηνών
Αντίστοιχη υπεροχή καταγράφηκε και στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου.
Με το zanidatamab, το tislelizumab και τη χημειοθεραπεία, το διάμεσο PFS έφθασε τους 12,4 μήνες, έναντι 8,1 μηνών στο σκέλος trastuzumab και χημειοθεραπείας.
Αυτό αντιστοιχεί σε 37% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου, με hazard ratio 0,63.
Τι έδειξε το zanidatamab χωρίς ανοσοθεραπεία
Σημαντικό αποτέλεσμα καταγράφηκε και στο σκέλος zanidatamab με χημειοθεραπεία χωρίς tislelizumab.
Συνολικά, η συγκεκριμένη προσέγγιση πέτυχε στατιστικά σημαντική βελτίωση του PFS έναντι του trastuzumab.
Ωστόσο, διερευνητικές αναλύσεις έδειξαν ότι το όφελος προερχόταν κυρίως από τους ασθενείς με HER2 IHC 3+ νόσο, γεγονός που αντανακλάται και στην τελική ένδειξη που ενέκρινε ο FDA.
Στην ομάδα IHC 3+, το διάμεσο PFS ήταν 14,2 μήνες με zanidatamab έναντι 7,6 μηνών με trastuzumab, με hazard ratio 0,55 – σχεδόν δηλαδή υποδιπλασιασμό του σχετικού κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου.
Η συνολική επιβίωση χωρίς tislelizumab
Παρά την ισχυρή επίδραση στο PFS, κατά την ενδιάμεση ανάλυση το σκέλος zanidatamab χωρίς tislelizumab δεν είχε ακόμη επιτύχει το προκαθορισμένο όριο στατιστικής σημαντικότητας για τη συνολική επιβίωση.
Η λεπτομέρεια αυτή είναι ουσιαστική, καθώς δείχνει ότι τα δύο νέα εγκεκριμένα σχήματα δεν συνοδεύονται μέχρι στιγμής από το ίδιο επίπεδο δεδομένων ως προς την OS.
Η σαφέστερη μέχρι σήμερα απόδειξη παράτασης της συνολικής επιβίωσης αφορά το σχήμα που συνδυάζει zanidatamab, tislelizumab και χημειοθεραπεία.
Διάρροια η σημαντικότερη τοξικότητα
Το προφίλ ασφάλειας ήταν συνολικά συμβατό με τους γνωστούς μηχανισμούς των επιμέρους θεραπειών.
Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στη διάρροια, η οποία αποτελεί τόσο σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια όσο και boxed warning στις πληροφορίες συνταγογράφησης του zanidatamab.
Η θεραπεία συνοδεύεται επίσης από προειδοποιήσεις για:
δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση και εμβρυοτοξικότητα.
Όταν χρησιμοποιείται και tislelizumab, πρέπει επιπλέον να λαμβάνονται υπόψη οι γνωστές ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων PD-1.
Αλλαγή του θεραπευτικού αλγορίθμου
Για τους Δρ. Μαρία Καπαρέλου και Θάνο Δημόπουλο, η νέα έγκριση μπορεί να αποτελέσει σημαντική αλλαγή στον θεραπευτικό αλγόριθμο του HER2-θετικού προχωρημένου γαστροοισοφαγικού αδενοκαρκινώματος.
Για πρώτη φορά, ένα διειδικό anti-HER2 αντίσωμα, όταν συνδυάζεται με ανοσοθεραπεία και χημειοθεραπεία, επιδεικνύει σημαντική υπεροχή έναντι στρατηγικής βασισμένης στο trastuzumab τόσο ως προς την PFS όσο και ως προς την OS.
Τα δεδομένα αναδεικνύουν επίσης ότι η ένταση της έκφρασης του HER2 δεν αποτελεί πλέον απλώς διαγνωστική πληροφορία.
Μπορεί να καθορίζει ποια ακριβώς θεραπευτική στρατηγική είναι κατάλληλη για τον κάθε ασθενή.
Η μοριακή διάγνωση αποκτά ακόμη μεγαλύτερη σημασία
Η απόφαση του FDA ενισχύει μια ευρύτερη τάση στην ογκολογία: η θεραπεία του γαστροοισοφαγικού καρκίνου μετακινείται σταδιακά από μια κυρίως ιστολογική προσέγγιση προς ένα μοντέλο μοριακής επιλογής θεραπείας.
Στην περίπτωση του zanidatamab, η διάκριση ανάμεσα σε IHC 3+ και IHC 2+/ISH+ αποκτά άμεση θεραπευτική συνέπεια.
Το γεγονός ότι η FDA ενέκρινε ταυτόχρονα ειδικά companion diagnostics ενισχύει ακριβώς αυτή τη λογική.
Η έγκριση πραγματοποιήθηκε επίσης στο πλαίσιο του Project Orbis, με παράλληλη συνεργασία του FDA με τις ρυθμιστικές αρχές του Καναδά και του Ηνωμένου Βασιλείου, όπου οι αντίστοιχες αξιολογήσεις συνεχίζονται. Το zanidatamab είχε λάβει επίσης Priority Review, Fast Track, Breakthrough Therapy και Orphan Drug designation στις ΗΠΑ.
Η HERIZON-GEA-01 επομένως δεν προσθέτει απλώς ένα ακόμη anti-HER2 φάρμακο. Δείχνει ότι η πολλαπλή στόχευση του HER2, σε συνδυασμό με την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, μπορεί να οδηγήσει σε ουσιαστικά μεγαλύτερη διάρκεια ελέγχου της νόσου και επιβίωσης σε μια ομάδα ασθενών με υψηλές θεραπευτικές ανάγκες.
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
MIT: Νέο gel μεταφέρει φάρμακα απευθείας στον οισοφάγο
Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση: Ο No1 διατροφικός εχθρός
