Μια νέα εποχή ανοίγει στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, καθώς η επόμενη θεραπευτική απόφαση μπορεί πλέον να λαμβάνεται πριν η νόσος εμφανίσει ακτινολογική εξέλιξη. Η επιταχυνόμενη έγκριση του camizestrant από τον FDA αξιοποιεί το κυκλοφορούν καρκινικό DNA για τον έγκαιρο εντοπισμό μοριακής αντίστασης.
Η θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού περνά σταδιακά από την εποχή της απλής παρακολούθησης της εικόνας του όγκου σε ένα μοντέλο δυναμικής παρακολούθησης της βιολογίας του.
Σε αυτή τη σημαντική αλλαγή παραδείγματος βασίζεται η πρόσφατη απόφαση του Αμερικανικού Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) να χορηγήσει επιταχυνόμενη έγκριση στο camizestrant, σε συνδυασμό με αναστολέα CDK4/6 – abemaciclib, palbociclib ή ribociclib – για ενήλικες με ορμονοευαίσθητο, HER2-αρνητικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, όταν κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης και CDK4/6 inhibitor εμφανίζεται μετάλλαξη ESR1.
Το κρίσιμο στοιχείο είναι ότι η αλλαγή της θεραπείας μπορεί να πραγματοποιείται πριν καταγραφεί εξέλιξη της νόσου στις απεικονιστικές εξετάσεις, μόνο με βάση τον εντοπισμό μοριακής αντίστασης στο αίμα.
Αλλαγή θεραπείας πριν από την ακτινολογική πρόοδο
Οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής του Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Δρ. Μαρία Καπαρέλου, Παθολόγος – Ογκολόγος, και Θάνος Δημόπουλος, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας και Διευθυντής της Θεραπευτικής Κλινικής, επισημαίνουν ότι η σημασία της απόφασης ξεπερνά την έγκριση ενός ακόμη αντικαρκινικού φαρμάκου.
Για πρώτη φορά, ο FDA εγκρίνει αλλαγή αντικαρκινικής θεραπείας με βάση την ανίχνευση μοριακής αντίστασης μέσω κυκλοφορούντος καρκινικού DNA (ctDNA), πριν υπάρξει ακτινολογικά τεκμηριωμένη πρόοδος.
Πρόκειται για ουσιαστική μετατόπιση από την παρακολούθηση του μεγέθους και της έκτασης του καρκίνου προς την παρακολούθηση της βιολογικής του εξέλιξης σε πραγματικό χρόνο.
Ο συχνότερος υπότυπος καρκίνου του μαστού
Ο HR+/HER2− καρκίνος του μαστού αποτελεί τον συχνότερο βιολογικό υπότυπο της νόσου. Στη μεταστατική φάση, ο συνδυασμός ενδοκρινικής θεραπείας με αναστολέα CDK4/6 έχει αλλάξει σημαντικά τη φυσική πορεία της νόσου και μπορεί να εξασφαλίσει μακροχρόνιο έλεγχο σε μεγάλο αριθμό ασθενών.
Ωστόσο, η επίκτητη ενδοκρινική αντίσταση εξακολουθεί να αποτελεί βασικό θεραπευτικό πρόβλημα.
Με την πάροδο του χρόνου, ο καρκίνος μπορεί να αναπτύξει νέους μηχανισμούς που του επιτρέπουν να συνεχίζει να αναπτύσσεται παρά τη θεραπεία.
ESR1: Η μετάλλαξη που σηματοδοτεί ενδοκρινική αντίσταση
Ένας από τους σημαντικότερους μηχανισμούς αντίστασης αφορά τις μεταλλάξεις στο ESR1, το γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα των οιστρογόνων.
Οι μεταλλάξεις αυτές μπορούν να αναπτυχθούν υπό την εκλεκτική πίεση της θεραπείας με αναστολείς αρωματάσης και εντοπίζονται περίπου στο 30% των ασθενών κατά την πορεία της θεραπείας.
Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας μπορεί να παραμένει ενεργός ακόμη και όταν τα επίπεδα οιστρογόνων έχουν μειωθεί σημαντικά.
Έτσι, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να συνεχίσουν να πολλαπλασιάζονται παρά την ενδοκρινική θεραπεία.
Πώς δρα το camizestrant
Το camizestrant σχεδιάστηκε ώστε να αντιμετωπίζει ακριβώς αυτόν τον μηχανισμό αντίστασης. Πρόκειται για έναν νέας γενιάς από του στόματος εκλεκτικό ανταγωνιστή και αποικοδομητή του υποδοχέα οιστρογόνων – oral SERD.
Το φάρμακο συνδέεται με τον οιστρογονικό υποδοχέα και αναστέλλει τη λειτουργία του, επιδιώκοντας να περιορίσει την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να χρησιμοποιούν αυτό το μονοπάτι για να συνεχίσουν την ανάπτυξή τους.
Το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της νέας θεραπευτικής στρατηγικής, ωστόσο, δεν βρίσκεται μόνο στο φάρμακο αλλά κυρίως στη χρονική στιγμή κατά την οποία χορηγείται.
SERENA-6: Η μελέτη που άλλαξε το θεραπευτικό μοντέλο
Η στρατηγική αξιολογήθηκε στη διεθνή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης III SERENA-6.
Στη μελέτη συμμετείχαν ασθενείς που λάμβαναν ως αρχική ενδοκρινική θεραπεία αναστολέα αρωματάσης σε συνδυασμό με CDK4/6 inhibitor για τουλάχιστον έξι μήνες και εξακολουθούσαν να μην παρουσιάζουν ακτινολογική εξέλιξη της νόσου.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας πραγματοποιούνταν επαναλαμβανόμενος έλεγχος του ctDNA στο αίμα για την εμφάνιση μεταλλάξεων ESR1.
Η παρακολούθηση αυτή επέτρεπε στους ερευνητές να εντοπίσουν τη μοριακή εξέλιξη του καρκίνου πριν η αλλαγή γίνει ορατή στις απεικονιστικές εξετάσεις.
315 ασθενείς άλλαξαν θεραπεία με βάση το ctDNA
Όταν ανιχνευόταν μετάλλαξη ESR1, 315 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε να συνεχίσουν τον αναστολέα αρωματάσης είτε να τον αντικαταστήσουν με camizestrant.
Και στις δύο ομάδες διατηρήθηκε ο ίδιος CDK4/6 inhibitor.
Η παρέμβαση επομένως γινόταν σε ένα ασυνήθιστα πρώιμο σημείο της θεραπευτικής πορείας: ο όγκος είχε ήδη αρχίσει να μεταβάλλεται μοριακά και να αναπτύσσει αντίσταση, χωρίς όμως να έχει ακόμη εμφανίσει ακτινολογική πρόοδο.
Αυτό αποτελεί και το στοιχείο που διαφοροποιεί τη SERENA-6 από το παραδοσιακό θεραπευτικό μοντέλο.
16 μήνες χωρίς εξέλιξη έναντι 9,2 μηνών
Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντικό όφελος υπέρ της πρώιμης αλλαγής θεραπείας.
Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) έφθασε τους 16 μήνες στην ομάδα του camizestrant, έναντι 9,2 μηνών στους ασθενείς που συνέχισαν τον αναστολέα αρωματάσης.
Ο σχετικός κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου μειώθηκε κατά 56%.
Η διαφορά αυτή αποκτά ιδιαίτερη σημασία επειδή η αλλαγή πραγματοποιήθηκε πριν η νόσος θεωρηθεί, με τα παραδοσιακά κριτήρια απεικόνισης, ότι είχε προχωρήσει.
Σημαντικό όφελος και στην ποιότητα ζωής
Το όφελος δεν περιορίστηκε μόνο στην καθυστέρηση της εξέλιξης.
Ο διάμεσος χρόνος έως την επιδείνωση της συνολικής κατάστασης υγείας και της ποιότητας ζωής, όπως αξιολογήθηκε από τις ίδιες τις ασθενείς, έφθασε τους 21 μήνες με camizestrant έναντι μόλις 6,4 μηνών στην ομάδα που συνέχισε την προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία.
Το στοιχείο αυτό ενισχύει την κλινική σημασία της στρατηγικής, καθώς δείχνει ότι η πρώιμη παρέμβαση μπορεί να έχει αντίκτυπο όχι μόνο στους δείκτες της νόσου αλλά και στην καθημερινή κατάσταση των ασθενών.
Τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση, πάντως, παραμένουν ακόμη ανώριμα.
Guardant360 CDx: Η υγρή βιοψία γίνεται συνοδός της θεραπείας
Παράλληλα με το camizestrant, ο FDA ενέκρινε το Guardant360 CDx ως συνοδό διαγνωστικό έλεγχο για την ανίχνευση μεταλλάξεων ESR1 μέσω ctDNA.
Η λεγόμενη υγρή βιοψία αναλύει μικρά τμήματα γενετικού υλικού του καρκίνου που κυκλοφορούν στο αίμα.
Σε αντίθεση με την κλασική βιοψία ιστού, μπορεί να επαναλαμβάνεται σε διαφορετικές χρονικές στιγμές με μια αιμοληψία, προσφέροντας μια δυναμική εικόνα της μοριακής εξέλιξης του όγκου.
Αυτό επιτρέπει στους ογκολόγους να παρακολουθούν εάν εμφανίζονται νέες μεταλλάξεις αντίστασης κατά τη διάρκεια μιας θεραπείας.
Από τον βιοδείκτη στη συνεχή μοριακή παρακολούθηση
Μέχρι σήμερα, η υγρή βιοψία χρησιμοποιούνταν κυρίως για την αναζήτηση βιοδεικτών που θα μπορούσαν να καθορίσουν ποια θεραπεία είναι κατάλληλη για έναν ασθενή.
Η νέα στρατηγική πηγαίνει ένα βήμα παραπέρα.
Το ctDNA χρησιμοποιείται πλέον όχι απλώς για να περιγράψει τον καρκίνο σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή, αλλά για να παρακολουθεί συνεχώς τη βιολογική του εξέλιξη και να πυροδοτεί αλλαγή θεραπείας.
Με αυτή την προσέγγιση, η θεραπευτική στρατηγική μπορεί να προσαρμόζεται πριν εμφανιστεί η κλινική ή ακτινολογική αποτυχία.
Γιατί η έγκριση είναι επιταχυνόμενη
Παρά τα ισχυρά δεδομένα της SERENA-6, παραμένουν σημαντικά ερωτήματα.
Η μελέτη δεν σχεδιάστηκε ώστε να αποδείξει ότι η αλλαγή θεραπείας τη στιγμή της μοριακής εξέλιξης είναι οριστικά ανώτερη από την αλλαγή θεραπείας μετά την ακτινολογική πρόοδο.
Παράλληλα, δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί όφελος στη συνολική επιβίωση.
Για τον λόγο αυτό, η έγκριση του FDA είναι επιταχυνόμενη και η οριστική επιβεβαίωση του κλινικού οφέλους θα εξαρτηθεί από τα περαιτέρω δεδομένα και τη μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών.
Η συγκεκριμένη διάκριση είναι κρίσιμη, καθώς τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα της PFS δεν απαντούν ακόμη σε όλα τα ερωτήματα για την τελική επίδραση της στρατηγικής στη συνολική πορεία της νόσου.
Η ογκολογία επιχειρεί να προηγηθεί της αντίστασης
Η πραγματική σημασία της SERENA-6 ενδέχεται τελικά να ξεπερνά το camizestrant.
Παραδοσιακά, η ογκολογία περίμενε να καταγραφεί η ανάπτυξη ή εξάπλωση ενός όγκου στις απεικονιστικές εξετάσεις για να αποφανθεί ότι μια θεραπεία έχει πάψει να λειτουργεί.
Το ctDNA δημιουργεί τη δυνατότητα να εντοπιστεί αυτή η εξέλιξη σε μοριακό επίπεδο και νωρίτερα, όταν η αξονική ή άλλη απεικονιστική εξέταση εξακολουθεί να χαρακτηρίζει τη νόσο σταθερή.
Η θεραπευτική απόφαση μεταφέρεται έτσι ένα βήμα πιο κοντά στη βιολογία του καρκίνου.
Η υγρή βιοψία από διαγνωστικό εργαλείο γίνεται θεραπευτικός «οδηγός»
Η νέα έγκριση αποτελεί ένα από τα πρώτα ουσιαστικά παραδείγματα μιας διαφορετικής φιλοσοφίας στην ογκολογία. Η υγρή βιοψία παύει σταδιακά να αποτελεί μόνο μέσο ανίχνευσης μεταλλάξεων και μετατρέπεται σε εργαλείο δυναμικής θεραπευτικής καθοδήγησης.
Αν αυτή η στρατηγική επιβεβαιωθεί μακροπρόθεσμα, η παρακολούθηση του καρκίνου μπορεί να μετακινηθεί από τις περιοδικές «φωτογραφίες» της νόσου μέσω απεικόνισης σε μια περισσότερο συνεχή μοριακή παρακολούθηση.
Για πρώτη φορά, η αλλαγή στη βιολογία του όγκου μπορεί να προηγείται όχι μόνο της αλλαγής της εικόνας του στις εξετάσεις, αλλά και να οδηγεί νωρίτερα στην αλλαγή της θεραπευτικής απόφασης.
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
Καρκίνος μαστού: Το NICE αλλάζει απόφαση για το Enhertu
Καρκίνος του μαστού: Διαβεβαίωση Θεμιστοκλέους για απρόσκοπτη πρόσβαση στην καινοτόμο θεραπεία
