Μικρότερες δόσεις ή συντομότερη διάρκεια ορισμένων αντικαρκινικών θεραπειών θα μπορούσαν σε κάποιους ασθενείς να διατηρούν την αποτελεσματικότητα, περιορίζοντας παράλληλα τις σοβαρές παρενέργειες και το τεράστιο οικονομικό κόστος. Όμως για πολλά φάρμακα τα δεδομένα παραμένουν ανεπαρκή και οι ογκολόγοι προειδοποιούν ότι οποιαδήποτε μείωση της δόσης χωρίς ισχυρές κλινικές αποδείξεις μπορεί να θέσει σε κίνδυνο το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Το ζήτημα βρίσκεται πλέον στο επίκεντρο μιας αυξανόμενης διεθνούς συζήτησης για τη λεγόμενη «βελτιστοποίηση της δόσης» στην ογκολογία.
Πόσο αντικαρκινικό φάρμακο χρειάζεται πραγματικά ένας ασθενής;
Το ερώτημα ακούγεται απλό, όμως για αρκετές σύγχρονες θεραπείες —ιδιαίτερα τις ακριβές ανοσοθεραπείες— η επιστημονική απάντηση δεν είναι πάντα τόσο ξεκάθαρη όσο θα περίμενε κανείς.
Ασθενείς, ογκολόγοι και ερευνητές σε πολλές χώρες ζητούν περισσότερες μελέτες για να διαπιστωθεί εάν σε ορισμένες περιπτώσεις μπορούν να χρησιμοποιούνται χαμηλότερες δόσεις, μεγαλύτερα μεσοδιαστήματα μεταξύ των χορηγήσεων ή μικρότερη συνολική διάρκεια θεραπείας, χωρίς απώλεια της αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας.
Ο ασθενής που σταμάτησε μόνος του την ανοσοθεραπεία
Χαρακτηριστική είναι η περίπτωση του Chuck Manski, οικονομολόγου στο Northwestern University, ο οποίος το 2022 λάμβανε μηνιαίες εγχύσεις nivolumab για προχωρημένο μελάνωμα.
Έπειτα από έξι μήνες θεραπείας εμφάνισε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Όπως περιγράφει, το φάρμακο προκάλεσε μόνιμη βλάβη στον θυρεοειδή του, με αποτέλεσμα να χρειάζεται δια βίου φαρμακευτική αγωγή, ενώ παρουσίασε επίσης έντονη ξηρότητα στα μάτια, στα χείλη και στο στόμα.
Το εγκεκριμένο θεραπευτικό πρωτόκολλο προέβλεπε συνολικά έναν χρόνο θεραπείας.
Ωστόσο, σύμφωνα με τον Manski, η ογκολόγος του δεν μπορούσε να του παρουσιάσει σαφή στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι οι 12 μήνες ήταν καλύτεροι από τους έξι.
«Κανείς δεν μπορούσε να μου πει ότι ένας χρόνος ήταν η βέλτιστη διάρκεια»
Έπειτα από έξι μήνες ο Manski δεν είχε εμφανή σημεία ή συμπτώματα καρκίνου.
Αφού μελέτησε επιστημονικές δημοσιεύσεις, αποφάσισε ότι οι έντονες παρενέργειες πιθανώς σήμαιναν ότι η θεραπεία είχε ήδη επιτύχει το μεγαλύτερο μέρος του οφέλους που μπορούσε να προσφέρει.
Τελικά διέκοψε μόνος του την ανοσοθεραπεία.
Η προσωπική αυτή απόφαση δεν αποτελεί ιατρική σύσταση και οι ασθενείς δεν πρέπει να τροποποιούν ή να διακόπτουν αντικαρκινική θεραπεία χωρίς συνεννόηση με την ογκολογική τους ομάδα.
Χαμηλότερες δόσεις ήδη χρησιμοποιούνται σε άλλες χώρες
Η περίπτωση Manski δεν αποτελεί, πάντως, μεμονωμένο παράδειγμα προβληματισμού.
Σε χώρες όπως ο Καναδάς, το Ισραήλ και η Σουηδία, ορισμένοι γιατροί έχουν ήδη διερευνήσει ή χρησιμοποιήσει μικρότερες δόσεις nivolumab και pembrolizumab, μικρότερη συνολική διάρκεια θεραπείας ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των χορηγήσεων.
Στην Ινδία, μελέτες έχουν εξετάσει ακόμη και δόσεις nivolumab που φτάνουν μόλις στο ένα δωδέκατο της τυπικής εγκεκριμένης δόσης.
Μικρότερη δόση δεν σημαίνει αυτόματα ίδια αποτελεσματικότητα
Τα στοιχεία αυτά χρειάζονται μεγάλη προσοχή στην ερμηνεία τους.
Οι ινδικές μελέτες συνέκριναν πολύ χαμηλές δόσεις ανοσοθεραπείας με παλαιότερες χημειοθεραπείες — όχι απευθείας με την πλήρη τυπική δόση nivolumab ή pembrolizumab.
Επομένως δεν αποδεικνύουν ότι το ένα δωδέκατο της δόσης είναι εξίσου αποτελεσματικό με την εγκεκριμένη θεραπεία.
Αυτό θα μπορούσε να αποδειχθεί μόνο με κατάλληλες τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες.
Η άλλη πλευρά: κίνδυνος υποθεραπείας του καρκίνου
Οι φαρμακευτικές εταιρείες και αρκετοί ογκολόγοι προειδοποιούν ότι η μη τεκμηριωμένη μείωση της δόσης μπορεί να έχει σοβαρές συνέπειες.
Η Merck, για παράδειγμα, υποστηρίζει ότι οι δοσολογικές συστάσεις για το pembrolizumab βασίζονται σε εκτεταμένη κλινική αξιολόγηση και ότι σε μια απειλητική για τη ζωή νόσο όπως ο καρκίνος, αλλαγές στη δόση ή στη διάρκεια που δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς μπορεί να μειώσουν το θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Αντίστοιχα, η Bristol Myers Squibb έχει υποστηρίξει ότι υπάρχουν στοιχεία σύμφωνα με τα οποία χαμηλότερη δόση ή μικρότερη διάρκεια nivolumab μπορεί, σε ορισμένες συνθήκες, να είναι επιζήμια για τους ασθενείς.
Γιατί δεν υπάρχουν περισσότερες μελέτες μετά την έγκριση
Εδώ βρίσκεται ένα από τα πιο επίμαχα σημεία.
Οι μελέτες βελτιστοποίησης της δόσης πραγματοποιούνται συνήθως στα πρώτα στάδια ανάπτυξης ενός φαρμάκου.
Μόλις το φάρμακο εγκριθεί και κυκλοφορήσει, υπάρχουν πολύ λιγότερα οικονομικά κίνητρα για να χρηματοδοτηθούν νέες μελέτες που ενδέχεται να αποδείξουν ότι χρειάζεται μικρότερη ποσότητα.
Οι επικριτές του σημερινού συστήματος θεωρούν ότι αυτή η έλλειψη έρευνας αφήνει κρίσιμα ερωτήματα αναπάντητα.
Έως 31 δισ. δολάρια πιθανή εξοικονόμηση
Το οικονομικό διακύβευμα είναι τεράστιο.
Μελέτη που εξέτασε 29 ακριβά αντικαρκινικά φάρμακα εκτίμησε ότι, αν το 2024 είχαν χρησιμοποιηθεί οι ελάχιστες αναγκαίες αποτελεσματικές δόσεις, το αμερικανικό σύστημα Υγείας θα μπορούσε δυνητικά να έχει εξοικονομήσει περίπου 31 δισ. δολάρια.
Keytruda και Opdivo: Πωλήσεις δεκάδων δισεκατομμυρίων
Τα οικονομικά μεγέθη των κορυφαίων ανοσοθεραπειών εξηγούν γιατί το θέμα έχει αποκτήσει τόσο μεγάλη σημασία.
Η Merck πραγματοποίησε πωλήσεις σχεδόν 32 δισ. δολαρίων από το pembrolizumab, ενώ η Bristol Myers Squibb περίπου 10 δισ. δολάρια από το nivolumab.
Παράλληλα, τα αντικαρκινικά φάρμακα Ibrance, Verzenio και Kisqali απέφεραν δισεκατομμύρια στις Pfizer, Eli Lilly και Novartis.
Οικονομικά κίνητρα και στα νοσοκομεία
Η συζήτηση δεν αφορά μόνο τις φαρμακευτικές εταιρείες.
Στις ΗΠΑ, συγκεκριμένοι μηχανισμοί αποζημίωσης μπορούν να συνδέουν μέρος των εσόδων νοσοκομείων και γιατρών με την αξία των χορηγούμενων φαρμάκων.
Από το 2010 έως το 2024, τα έσοδα γιατρών και νοσοκομείων από αντικαρκινικά φάρμακα αυξήθηκαν από περίπου 9 δισ. δολάρια σε σχεδόν 36 δισ., με περίπου τα μισά κέρδη να προέρχονται από ανοσοθεραπείες όπως pembrolizumab και nivolumab.
Ορισμένοι ογκολόγοι ήδη ξεκινούν χαμηλότερα
Παρά την απουσία πλήρων δεδομένων για όλες τις περιπτώσεις, κάποιοι ογκολόγοι στις ΗΠΑ επιλέγουν χαμηλότερες αρχικές δόσεις σε συγκεκριμένα φάρμακα.
Η Kathy Miller, καθηγήτρια Ογκολογίας στο Indiana University School of Medicine, αναφέρει ότι συχνά ξεκινά ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού με 400 mg Kisqali ημερησίως για τρεις εβδομάδες και μία εβδομάδα διακοπής, αντί για τα 600 mg που αναγράφονται στην ετικέτα του φαρμάκου.
Η ίδια θεωρεί ότι η τοξικότητα της υψηλότερης δόσης μπορεί να είναι υπερβολική για ορισμένους ασθενείς.
Οι ασφαλιστικές μπορεί να δημιουργούν παράδοξα
Η Miller αναφέρει ακόμη ότι ασφαλιστικές εταιρείες έχουν αμφισβητήσει συνταγές χαμηλότερης δόσης.
Για να αποφύγει χρονοβόρες διαπραγματεύσεις, δηλώνει ότι μερικές φορές συνταγογραφεί την τυπική δόση των 600 mg, αλλά συμβουλεύει τον ασθενή να λαμβάνει δύο χάπια των 200 mg και να κρατά το τρίτο για τον επόμενο κύκλο.
Το παράδειγμα της Ινδίας
Στο ετήσιο συνέδριο της American Society of Clinical Oncology (ASCO), ο ογκολόγος Amol Patel από το Νέο Δελχί παρουσίασε αποτελέσματα μελετών στις οποίες ασθενείς λάμβαναν 20 ή 40 mg nivolumab κάθε δύο εβδομάδες.
Πρόκειται για περίπου το ένα έκτο ή ακόμη και το ένα δωδέκατο της συνιστώμενης δόσης.
Οι ασθενείς σε ορισμένες από τις μελέτες έζησαν από αρκετούς μήνες έως έναν χρόνο περισσότερο από ασθενείς που υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία, με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ωστόσο, όπως σημειώνεται, οι μελέτες αυτές δεν απαντούν στο κρίσιμο ερώτημα αν οι πολύ χαμηλές δόσεις είναι εξίσου αποτελεσματικές με την πλήρη δόση ανοσοθεραπείας.
Γιατί στην Ινδία η χαμηλή δόση έχει διαφορετική σημασία
Στην Ινδία, η πλήρης δόση ανοσοθεραπείας είναι οικονομικά απρόσιτη για τη συντριπτική πλειονότητα των ασθενών.
Για αυτό, σύμφωνα με την ογκολόγο Vanita Noronha του Tata Memorial Hospital στη Μουμπάι, η σύγκριση με την πλήρη δόση έχει μικρότερη πρακτική αξία σε ένα σύστημα όπου πολλοί ασθενείς διαφορετικά δεν θα λάμβαναν καθόλου το συγκεκριμένο φάρμακο.
Η Ευρώπη ακολουθεί μια ενδιάμεση στρατηγική
Στην Ευρώπη, όπου η αποδοτική χρήση των περιορισμένων πόρων των συστημάτων Υγείας αποτελεί σταθερή προτεραιότητα, ερευνητές εξετάζουν πιο συντηρητικές μειώσεις.
Στο Utrecht University, για παράδειγμα, ο πνευμονολόγος Michel van den Heuvel ηγείται μελέτης που συγκρίνει την τυπική δόση nivolumab σε καρκίνο του πνεύμονα με δόση που μπορεί να είναι έως και 50% χαμηλότερη.
Μπορεί η ανοσοθεραπεία να σταματά νωρίτερα;
Μια άλλη στρατηγική δεν μειώνει τη δόση, αλλά τη συνολική διάρκεια θεραπείας.
Στις ΗΠΑ, ερευνητές με επικεφαλής ομάδα του Dana-Farber Cancer Institute εξετάζουν εάν ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί καλά μετά από 27 εβδομάδες pembrolizumab μπορούν να σταματήσουν τη θεραπεία αντί να συνεχίσουν για επιπλέον έξι μήνες, όπως προβλέπει το πρωτόκολλο.
1,5 εκατ. δολάρια εξοικονόμηση σε τρία νοσοκομεία βετεράνων
Στο Veterans Health Administration εφαρμόστηκε διαφορετική προσέγγιση: το pembrolizumab χορηγήθηκε σε μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα.
Σε πιλοτικό πρόγραμμα τριών νοσοκομείων, το σύστημα εξοικονόμησε περίπου 1,5 εκατ. δολάρια σε δύο χρόνια, ποσό που αντιστοιχούσε περίπου στο 10% του προηγούμενου κόστους του φαρμάκου.
Παράλληλα μειώθηκαν οι μετακινήσεις των ασθενών και απελευθερώθηκαν περισσότερες θέσεις στις μονάδες εγχύσεων.
Η ASCO ξεκινά μεγάλες δοκιμές χαμηλότερων δόσεων
Η Julie Gralow, εκτελεστική αντιπρόεδρος και επικεφαλής ιατρική σύμβουλος της ASCO, έχει καταστήσει τη βελτιστοποίηση των δόσεων σημαντική ερευνητική προτεραιότητα.
Συνεργάζεται με επιστήμονες στην Ινδία για κλινική δοκιμή που θα συγκρίνει την τυπική δόση nivolumab με τέσσερα διαφορετικά χαμηλότερα επίπεδα δοσολογίας.
Μελέτη 11 εκατ. δολαρίων στον καρκίνο του μαστού
Η Gralow ηγείται επίσης κλινικής μελέτης ύψους 11 εκατ. δολαρίων, με χρηματοδότηση από το Patient-Centered Outcomes Research Institute.
Η μελέτη εξετάζει εάν ασθενείς με καρκίνο του μαστού μπορούν να ξεκινούν αποτελεσματικά με χαμηλότερες δόσεις των Kisqali και Ibrance, δύο φαρμάκων της κατηγορίας των αναστολέων CDK4/6.
Στόχος δεν είναι μόνο η επιβίωση αλλά και η ποιότητα ζωής
Η φιλοσοφία πίσω από τις συγκεκριμένες μελέτες είναι ότι η αντικαρκινική θεραπεία πρέπει να επιτυγχάνει τη μέγιστη δυνατή αποτελεσματικότητα χωρίς περιττή τοξικότητα.
Ιδιαίτερα σε προχωρημένους καρκίνους, όπου η πλήρης ίαση δεν είναι πάντοτε εφικτή, η ποιότητα ζωής αποτελεί κρίσιμο θεραπευτικό στόχο.
Η Gralow επισημαίνει ότι οι γιατροί πρέπει να αποφεύγουν να επιβαρύνουν την ποιότητα ζωής με υψηλότερες δόσεις όταν αυτές δεν είναι πραγματικά απαραίτητες.
Project Optimus: Η FDA αλλάζει τον τρόπο επιλογής της δόσης
Το 2021 η FDA ξεκίνησε το Project Optimus, μια πρωτοβουλία που επιδιώκει οι φαρμακευτικές εταιρείες να μελετούν πολύ πιο προσεκτικά τη σωστή δόση πριν προχωρήσουν στις μεγάλες κλινικές δοκιμές που χρησιμοποιούνται για την έγκριση ενός αντικαρκινικού φαρμάκου.
Το 2024 η υπηρεσία εξέδωσε σχετικές μη δεσμευτικές οδηγίες και έχει ενσωματώσει τις αρχές του Project Optimus στη διαδικασία αξιολόγησης νέων φαρμάκων.
Σε τέσσερα φάρμακα εγκρίθηκε η χαμηλότερη δόση
Σύμφωνα με το αμερικανικό υπουργείο Υγείας, για τέσσερις θεραπείες καρκίνου του πνεύμονα εξετάστηκαν δύο διαφορετικές δοσολογικές στρατηγικές.
Και στις τέσσερις περιπτώσεις εγκρίθηκε τελικά η χαμηλότερη δόση που παρουσίαζε λιγότερη τοξικότητα.
Το πρόβλημα με τα ήδη εγκεκριμένα φάρμακα
Η FDA έχει μεγαλύτερη δυνατότητα να απαιτήσει καλύτερα δεδομένα δοσολογίας πριν εγκρίνει ένα νέο φάρμακο.
Μετά την έγκριση, όμως, η δυνατότητά της να υποχρεώσει την εταιρεία να πραγματοποιήσει νέες μελέτες διαφορετικών δόσεων είναι περιορισμένη.
Παράλληλα, βάσει του αμερικανικού νόμου, η FDA δεν καθορίζει τις τιμές των φαρμάκων.
Η «οικονομική τοξικότητα» της θεραπείας
Οι υψηλές δόσεις δεν έχουν μόνο βιολογική τοξικότητα.
Για πολλούς ασθενείς υπάρχει και η λεγόμενη financial toxicity – οικονομική τοξικότητα.
Πρόκειται για τη σοβαρή οικονομική επιβάρυνση που προκαλεί η θεραπεία και η οποία μπορεί να επηρεάσει ακόμη και την ικανότητα του ασθενούς να συνεχίσει την αγωγή του.
Σε πρόσφατη έρευνα της KFF, 43% των Αμερικανών ενηλίκων ανέφερε ότι μέσα στο προηγούμενο έτος είχε παραλείψει κάποια φαρμακευτική αγωγή εξαιτίας του κόστους.
Άλλη μελέτη σε ασφαλισμένους Medicare είχε δείξει ότι 30% των συνταγών αντικαρκινικών φαρμάκων δεν εκτελέστηκαν στο φαρμακείο.
16.000 δολάρια τον μήνα για ένα φάρμακο
Η περίπτωση της Allegra Warfield αποτυπώνει πόσο ακραίο μπορεί να γίνει το οικονομικό βάρος.
Η Warfield είχε αρχικά λάβει Verzenio, όμως οι παρενέργειες ήταν τόσο σοβαρές ώστε άλλαξε θεραπεία σε Kisqali.
Όταν η ασφαλιστική κάλυψη σταμάτησε, παρότι πλήρωνε μηνιαίο ασφάλιστρο 6.000 δολαρίων, η τιμή μετρητοίς του Kisqali ήταν τουλάχιστον 16.000 δολάρια τον μήνα.
Μετά από τρεις μήνες διαμάχης με την ασφαλιστική, πούλησε το σπίτι και τα υπάρχοντά της και μετακόμισε σε άλλη πολιτεία αναζητώντας καλύτερο ασφαλιστικό πρόγραμμα.
Όταν η χαμηλότερη δόση βελτιώνει την καθημερινότητα
Η Kelly Shanahan, πρώην μαιευτήρας-γυναικολόγος και σήμερα υπέρμαχος των δικαιωμάτων των ασθενών, αναφέρει ότι οι παρενέργειες της θεραπείας της για καρκίνο του μαστού ήταν τόσο σοβαρές ώστε έχασε την αισθητικότητα στα χέρια της και δεν μπορούσε πλέον να ασκήσει την ιατρική.
Όταν αργότερα έλαβε Ibrance, παρουσίασε εξουθενωτική κόπωση.
Όπως υποστηρίζει, η μείωση της δόσης οδήγησε σε σημαντική υποχώρηση των χειρότερων συμπτωμάτων της.
Οι ασθενείς ζητούν δεδομένα, όχι μόνο εμπειρίες
Η Shanahan συνεργάζεται σήμερα με την Patient-Centered Dosing Initiative, η οποία πιέζει τις εταιρείες να δημοσιοποιήσουν περισσότερα δεδομένα σχετικά με:
πόσοι ασθενείς χρειάστηκε να μειώσουν δόσεις,
πόσο μειώθηκαν,
και τι συνέβη στην αποτελεσματικότητα μετά τη μείωση.
Για τους ασθενείς, το κρίσιμο ερώτημα είναι απλό:
αν μειώσω τη δόση, πόσο θεραπευτικό όφελος χάνω — εάν χάνω;
Το μεγάλο επιστημονικό κενό
Το πρόβλημα δεν είναι ότι γνωρίζουμε πως οι χαμηλότερες δόσεις είναι καλύτερες.
Το πρόβλημα είναι ότι σε αρκετές περιπτώσεις δεν γνωρίζουμε με επαρκή βεβαιότητα ποια είναι η ελάχιστη δόση που προσφέρει το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Μπορεί σε ένα φάρμακο η μείωση να διατηρεί την αποτελεσματικότητα.
Σε κάποιο άλλο μπορεί να μειώνει σημαντικά την πιθανότητα ελέγχου του καρκίνου.
Χωρίς καλά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες μελέτες, η διαφορά δεν μπορεί να προσδιοριστεί με ασφάλεια.
Καμία αλλαγή θεραπείας χωρίς τον ογκολόγο
Τα συγκεκριμένα δεδομένα δεν αποτελούν οδηγία προς τους ασθενείς να μειώνουν μόνοι τους τις δόσεις τους.
Η δοσολογία ενός αντικαρκινικού φαρμάκου εξαρτάται από πολλούς παράγοντες:
τον τύπο και το στάδιο του καρκίνου,
τον θεραπευτικό στόχο,
τη συγκεκριμένη δραστική ουσία,
τις παρενέργειες,
την ανταπόκριση,
τις άλλες παθήσεις
και πολλές φορές το σωματικό βάρος ή άλλους βιολογικούς δείκτες.
Κάθε τροποποίηση πρέπει να γίνεται αποκλειστικά από την ογκολογική ομάδα.
Η ογκολογία περνά από τη «μέγιστη ανεκτή» στη «βέλτιστη» δόση
Για δεκαετίες, μεγάλο μέρος της ανάπτυξης αντικαρκινικών θεραπειών βασιζόταν στην αναζήτηση της μέγιστης ανεκτής δόσης.
Η νέα φιλοσοφία επιχειρεί να θέσει διαφορετικό ερώτημα:
όχι «πόσο φάρμακο μπορεί να αντέξει ο ασθενής;»
αλλά
«ποια είναι η μικρότερη δόση που προσφέρει το μέγιστο δυνατό όφελος με την ελάχιστη δυνατή τοξικότητα;»
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
Καρκίνος: Φάρμακα για το γλαύκωμα μπορεί να «χτυπούν» τη μετάσταση
Roche: Συμφωνία 2,3 δισ. με τη Nurix για αντικαρκινικό φάρμακο
