Σε μία συμφωνία που μπορεί να φθάσει συνολικά τα 1,53 δισ. δολάρια προχωρά η Roche με την κινεζική Simcere Pharmaceutical Group για το πειραματικό SIM0660, ένα τριειδικό αντίσωμα νέας γενιάς που στοχεύει ταυτόχρονα τα CD79a, CD19 και CD3. Το μόριο βρίσκεται ακόμη σε προκλινικό στάδιο, όμως η Roche αποκτά τα αποκλειστικά παγκόσμια δικαιώματα ανάπτυξης, παραγωγής και εμπορικής αξιοποίησής του, ποντάροντας σε μια διαφορετική στρατηγική εξάλειψης των παθολογικών Β κυττάρων που θα μπορούσε να αξιοποιηθεί τόσο σε αιματολογικές κακοήθειες όσο και δυνητικά σε Β-κυτταρικά αυτοάνοσα νοσήματα.
Μια νέα σημαντική επένδυση στις θεραπείες που ενεργοποιούν τα Τ λεμφοκύτταρα εναντίον των Β κυττάρων πραγματοποιεί η Roche, διευρύνοντας περαιτέρω ένα πεδίο στο οποίο διαθέτει ήδη ισχυρό χαρτοφυλάκιο στην αιματολογία.
Η ελβετική φαρμακοβιομηχανία υπέγραψε παγκόσμια συμφωνία αποκλειστικής αδειοδότησης με τη Simcere Zaiming, θυγατρική της κινεζικής Simcere Pharmaceutical Group, για το SIM0660.
Πρόκειται για ένα υπό ανάπτυξη CD79a/CD19/CD3 τριειδικό αντίσωμα – trispecific antibody, σχεδιασμένο ώστε να συνδέεται ταυτόχρονα με δύο αντιγόνα των Β κυττάρων και με το CD3 των Τ λεμφοκυττάρων.
Το οικονομικό μέγεθος της συμφωνίας είναι σημαντικό, αλλά ακόμη μεγαλύτερο ενδιαφέρον έχει η επιστημονική στρατηγική πίσω από το μόριο.
75 εκατ. δολάρια προκαταβολή – έως 1,53 δισ. συνολικά
Με βάση τους όρους της συμφωνίας, η Roche θα καταβάλει 75 εκατ. δολάρια upfront στη Simcere Zaiming.
Εφόσον επιτευχθούν οι προβλεπόμενοι αναπτυξιακοί, ρυθμιστικοί και εμπορικοί στόχοι, η συνολική αξία των πληρωμών μπορεί να φθάσει τα 1,53 δισ. δολάρια.
Αυτό σημαίνει ότι περίπου 1,455 δισ. δολάρια επιπλέον της αρχικής πληρωμής συνδέονται με μελλοντικά milestones.
Η κινεζική εταιρεία θα δικαιούται επίσης κλιμακωτά royalties επί των μελλοντικών καθαρών πωλήσεων, τα οποία μπορούν να φθάσουν σε διψήφιο ποσοστό.
Σε αντάλλαγμα, η Roche αποκτά τα αποκλειστικά παγκόσμια δικαιώματα ανάπτυξης, παραγωγής και εμπορικής διάθεσης του SIM0660.
Το SIM0660 βρίσκεται ακόμη πριν από τις δοκιμές σε ανθρώπους
Παρά το ύψος της συμφωνίας, υπάρχει μία κρίσιμη παράμετρος.
Το SIM0660 βρίσκεται σε προκλινικό στάδιο.
Δεν υπάρχουν επομένως ακόμη δεδομένα από ασθενείς, ούτε έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα ή η ασφάλειά του στον άνθρωπο.
Η συμφωνία της Roche αποτελεί ουσιαστικά ένα μεγάλο στοίχημα πάνω στον μηχανισμό δράσης, στα προκλινικά ευρήματα και στις δυνατότητες της τεχνολογικής πλατφόρμας της Simcere.
Το Reuters ανέφερε, επικαλούμενο εκπρόσωπο της κινεζικής εταιρείας, ότι πρόκειται για preclinical asset, ενώ μέχρι στιγμής δεν έχει γνωστοποιηθεί συγκεκριμένο χρονοδιάγραμμα έναρξης κλινικών δοκιμών.
Επίσης, η Roche δεν έχει ακόμη διευκρινίσει ποια ακριβώς αιματολογική νόσο σκοπεύει να στοχεύσει πρώτη.
Τι ακριβώς είναι ένα τριειδικό αντίσωμα
Τα μονοκλωνικά αντισώματα σχεδιάζονται συνήθως ώστε να αναγνωρίζουν έναν συγκεκριμένο μοριακό στόχο.
Τα bispecific antibodies μπορούν να συνδέονται με δύο διαφορετικούς στόχους.
Το SIM0660 προχωρά ένα βήμα περισσότερο.
Έχει σχεδιαστεί ως τριειδικό αντίσωμα, με τρεις λειτουργικές κατευθύνσεις:
CD79a – CD19 – CD3.
Οι δύο πρώτοι στόχοι, CD79a και CD19, βρίσκονται στα Β κύτταρα.
Ο τρίτος, το CD3, βρίσκεται στην επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων.
Η λογική είναι το αντίσωμα να λειτουργεί σαν μοριακή «γέφυρα»: να φέρνει το Τ λεμφοκύτταρο σε άμεση επαφή με το Β κύτταρο που πρέπει να καταστραφεί.
Το CD3 ενεργοποιεί τα Τ λεμφοκύτταρα
Το CD3 αποτελεί μέρος του υποδοχέα των Τ κυττάρων και χρησιμοποιείται ήδη σε αρκετές τεχνολογίες T-cell engagers.
Όταν ένα τέτοιο αντίσωμα συνδέσει ταυτόχρονα το Τ λεμφοκύτταρο με το κύτταρο-στόχο, μπορεί να ενεργοποιήσει τον μηχανισμό κυτταροτοξικότητας του Τ κυττάρου.
Το ενεργοποιημένο Τ λεμφοκύτταρο απελευθερώνει κυτταροτοξικούς παράγοντες και επιχειρεί να καταστρέψει το κύτταρο που φέρει το αντίστοιχο αντιγόνο.
Η Roche διαθέτει ήδη μεγάλη εμπειρία σε αυτή τη θεραπευτική αρχή μέσα από τα CD20xCD3 bispecific antibodies, όπως το Lunsumio (mosunetuzumab) και το Columvi (glofitamab), τα οποία χρησιμοποιούνται ή αναπτύσσονται για διαφορετικές μορφές λεμφώματος.
Γιατί δύο στόχοι στο Β κύτταρο αντί για έναν
Εδώ βρίσκεται η βασική διαφοροποίηση του SIM0660.
Αντί να στοχεύει μόνο έναν δείκτη των Β κυττάρων, αναγνωρίζει ταυτόχρονα CD79a και CD19.
Η Simcere υποστηρίζει ότι αυτή η διπλή στόχευση μπορεί να προσφέρει ευρύτερη κάλυψη των Β κυττάρων και να αποτελέσει δυνητικά μια διαφοροποιημένη προσέγγιση σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει θεραπείες κατευθυνόμενες εναντίον του CD20 ή του CD19.
Αυτό έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην αιματολογική ογκολογία.
Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν υπό ορισμένες συνθήκες να μεταβάλουν ή να μειώσουν την έκφραση ενός αντιγόνου μετά από προηγούμενη στοχευμένη θεραπεία.
Το φαινόμενο αυτό, γνωστό γενικότερα ως antigen escape, αποτελεί έναν από τους μηχανισμούς με τους οποίους μια νόσος μπορεί να αποκτήσει ανθεκτικότητα.
Η παράλληλη στόχευση δύο διαφορετικών Β-κυτταρικών αντιγόνων επιχειρεί θεωρητικά να κάνει δυσκολότερη αυτή τη διαφυγή.
Μένει, βέβαια, να αποδειχθεί κλινικά ότι το συγκεκριμένο πλεονέκτημα υφίσταται πράγματι στους ασθενείς.
Ο ρόλος του CD19
Το CD19 αποτελεί έναν από τους πλέον μελετημένους στόχους στις Β-κυτταρικές αιματολογικές κακοήθειες.
Εκφράζεται σε μεγάλο μέρος της ανάπτυξης των Β λεμφοκυττάρων και έχει ήδη αξιοποιηθεί σε διαφορετικές θεραπευτικές πλατφόρμες, από αντισώματα έως CAR-T κυτταρικές θεραπείες.
Η επιτυχία της στόχευσης CD19 έχει αποδείξει ότι η εξάλειψη συγκεκριμένων πληθυσμών Β κυττάρων μπορεί να έχει ισχυρή αντικαρκινική δράση.
Ωστόσο, δεν ανταποκρίνονται όλοι οι ασθενείς για πάντα και η απώλεια ή μεταβολή του στόχου μπορεί να αποτελέσει μηχανισμό υποτροπής.
Τι προσθέτει το CD79a
Το CD79a αποτελεί συστατικό του B-cell receptor complex και εκφράζεται σε μεγάλο αριθμό φυσιολογικών και κακοήθων Β κυττάρων.
Η ταυτόχρονη αναγνώριση CD79a και CD19 δημιουργεί, επομένως, έναν δεύτερο μοριακό δρόμο αναγνώρισης του ίδιου κυτταρικού πληθυσμού.
Για τη Simcere, αυτή η στρατηγική ενδέχεται να δώσει στο SIM0660 μια ευρύτερη θεραπευτική εμβέλεια σε σχέση με έναν T-cell engager που βασίζεται αποκλειστικά σε έναν Β-κυτταρικό στόχο.
Προς το παρόν, όμως, πρόκειται για βιολογική και προκλινική υπόθεση και όχι για αποδεδειγμένο κλινικό πλεονέκτημα.
Στόχος να περιοριστεί και η απελευθέρωση κυτταροκινών
Ένα από τα βασικά ζητήματα των T-cell engaging θεραπειών είναι η ισχυρή ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος.
Η ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων μπορεί να προκαλέσει απελευθέρωση κυτταροκινών, γεγονός που σε ορισμένες θεραπευτικές πλατφόρμες συνδέεται με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών – CRS.
Η Simcere αναφέρει ότι το SIM0660 έχει σχεδιαστεί ώστε να προκαλεί ισχυρή Τ-κυτταρική κυτταροτοξικότητα, ενώ παράλληλα να περιορίζει την απελευθέρωση κυτταροκινών.
Αυτό αποτελεί σημαντική σχεδιαστική επιδίωξη.
Δεν μπορεί, ωστόσο, ακόμη να θεωρηθεί αποδεδειγμένο πλεονέκτημα ασφάλειας, αφού το μόριο δεν έχει δοκιμαστεί σε ανθρώπους.
Η Roche γνωρίζει ήδη καλά τα T-cell engagers
Η επιλογή της Roche δεν είναι τυχαία.
Η εταιρεία έχει ήδη δημιουργήσει ένα από τα σημαντικότερα χαρτοφυλάκια T-cell engaging bispecific antibodies στην αιματολογία.
Το Lunsumio – mosunetuzumab συνδέει το CD20 των Β κυττάρων με το CD3 των Τ λεμφοκυττάρων και χρησιμοποιείται για συγκεκριμένους ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό θυλακιώδες λέμφωμα.
Αντίστοιχα, το Columvi – glofitamab είναι CD20xCD3 αντίσωμα και έχει εγκριθεί σε περισσότερες από 50 χώρες για ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα μετά από προηγούμενες θεραπείες.
Η εταιρεία συνεχίζει παράλληλα να αναπτύσσει νέους συνδυασμούς και νέα T-cell engaging μόρια στην αιματολογία.
Από το CD20 στη διπλή στόχευση CD79a/CD19
Αυτό καθιστά τη νέα συμφωνία στρατηγικά ενδιαφέρουσα.
Η Roche έχει ήδη σημαντική θέση στις θεραπείες που φέρνουν τα Τ κύτταρα απέναντι σε CD20-positive B cells.
Το SIM0660 μπορεί να προσθέσει μια νέα πλατφόρμα που δεν εξαρτάται από το CD20.
Η Simcere αναφέρει συγκεκριμένα ότι το μόριο θα μπορούσε να έχει ενδιαφέρον και για ασθενείς που έχουν προηγουμένως εκτεθεί σε CD20- ή CD19-directed therapies.
Εάν αυτό επιβεβαιωθεί κλινικά, θα μπορούσε να καταστήσει το φάρμακο ιδιαίτερα ενδιαφέρον σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο.
Ποιους καρκίνους μπορεί να αφορά
Το Reuters περιγράφει το SIM0660 ως υποψήφια θεραπεία για Β-κυτταρικές κακοήθειες.
Σε αυτή την ευρεία κατηγορία περιλαμβάνονται διαφορετικές μορφές:
λεμφωμάτων,
λευχαιμιών,
και άλλων κακοηθειών που προέρχονται από Β λεμφοκύτταρα.
Ωστόσο, η Roche και η Simcere δεν έχουν μέχρι στιγμής ανακοινώσει ποια συγκεκριμένη αιματολογική κακοήθεια θα αποτελέσει την πρώτη κλινική ένδειξη.
Επομένως δεν είναι ακόμη δυνατό να ειπωθεί εάν το πρώτο πρόγραμμα θα αφορά, για παράδειγμα, συγκεκριμένο λέμφωμα ή λευχαιμία.
Αυτό θα γίνει σαφές όταν κατατεθεί το πρώτο πρωτόκολλο κλινικής μελέτης.
Το SIM0660 μπορεί να μην περιοριστεί στον καρκίνο
Μια από τις σημαντικότερες λεπτομέρειες της επίσημης ανακοίνωσης της Simcere είναι ότι οι φιλοδοξίες για το SIM0660 δεν περιορίζονται στην ογκολογία.
Η εταιρεία αναφέρει θεραπευτική προοπτική συνολικά σε B-cell-mediated diseases, συμπεριλαμβανομένων και αυτοάνοσων νοσημάτων.
Η επιστημονική λογική είναι ότι ορισμένες αυτοάνοσες νόσοι προκαλούνται ή συντηρούνται από παθολογικά Β κύτταρα που παράγουν αυτοαντισώματα ή συμμετέχουν στη δυσρυθμισμένη ανοσολογική απόκριση.
Η ισχυρή και στοχευμένη εξάλειψη αυτών των κυττάρων αποτελεί πλέον ένα από τα πιο ενεργά πεδία έρευνας στην ανοσολογία.
Η ογκολογία συναντά την αυτοανοσία
Το συγκεκριμένο σημείο έχει μεγαλύτερη στρατηγική σημασία από ό,τι φαίνεται αρχικά.
Θεραπευτικές τεχνολογίες που αναπτύχθηκαν αρχικά για αιματολογικούς καρκίνους –ιδιαίτερα θεραπείες που οδηγούν σε βαθιά εξάλειψη των Β κυττάρων– εξετάζονται πλέον και σε σοβαρά αυτοάνοσα νοσήματα.
Η λογική είναι ένα είδος «immune reset»: η απομάκρυνση των παθολογικών Β-κυτταρικών κλώνων μπορεί να επιτρέψει την επανασύσταση ενός λιγότερο αυτοδραστικού ανοσοποιητικού πληθυσμού.
Το εάν ένα off-the-shelf τριειδικό αντίσωμα όπως το SIM0660 μπορεί να πετύχει κάτι αντίστοιχο με διαχειρίσιμο προφίλ ασφάλειας αποτελεί σημαντικό, αλλά προς το παρόν αναπάντητο, ερευνητικό ερώτημα.
Γιατί οι φαρμακευτικές επενδύουν στα πολυειδικά αντισώματα
Τα πολυειδικά αντισώματα αποτελούν μία από τις ταχύτερα αναπτυσσόμενες κατηγορίες της βιοτεχνολογίας. Σε αντίθεση με μια συμβατική θεραπεία που στοχεύει έναν μόνο μηχανισμό, ένα πολυειδικό μόριο μπορεί να σχεδιαστεί ώστε:
- να αναγνωρίζει περισσότερα από ένα αντιγόνα,
- να φέρνει διαφορετικά κύτταρα σε επαφή,
- να ενεργοποιεί επιλεκτικά το ανοσοποιητικό σύστημα
και δυνητικά να μειώνει την πιθανότητα διαφυγής του όγκου μέσω απώλειας ενός μόνο στόχου.
Η μεγαλύτερη πολυπλοκότητα δημιουργεί, όμως, και μεγαλύτερες τεχνικές απαιτήσεις.
Η σταθερότητα του μορίου, η φαρμακοκινητική, η ισχύς ενεργοποίησης των Τ κυττάρων και η διαχείριση των ανοσολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών πρέπει να ισορροπούν πολύ προσεκτικά.
Η Simcere Zaiming και η πλατφόρμα TCE
Το SIM0660 αναπτύχθηκε μέσω της ιδιόκτητης πλατφόρμας T-cell engager poly-specific antibodies της Simcere Zaiming.
Η εταιρεία περιγράφει τη συγκεκριμένη τεχνολογία ως πλατφόρμα για την ανάπτυξη πολυειδικών μορίων που μπορούν να κατευθύνουν τα Τ κύτταρα εναντίον συγκεκριμένων παθολογικών κυττάρων.
Η Simcere Zaiming αποτελεί την ογκολογική βιοφαρμακευτική θυγατρική του ομίλου Simcere και διαθέτει χαρτοφυλάκιο κλινικών και προκλινικών ογκολογικών προγραμμάτων.
Η νέα συμφωνία αποτελεί ακόμη ένα παράδειγμα του αυξανόμενου ενδιαφέροντος των δυτικών πολυεθνικών για assets που αναπτύσσονται από κινεζικές biotech εταιρείες.
Έξι συμφωνίες με δυνητική αξία άνω των 6,1 δισ. δολαρίων
Η ίδια η Simcere ανακοίνωσε ότι με τη νέα συμφωνία έχει πλέον ολοκληρώσει έξι out-licensing συναλλαγές, με συνολική δυνητική αξία άνω των 6,1 δισ. δολαρίων.
Το στοιχείο αντανακλά μια ευρύτερη αλλαγή στον παγκόσμιο φαρμακευτικό κλάδο.
Η Κίνα δεν αποτελεί πλέον μόνο μεγάλη αγορά φαρμάκων ή παραγωγική βάση.
Τα τελευταία χρόνια έχει εξελιχθεί σε σημαντική πηγή καινοτόμων κλινικών assets, τα οποία αδειοδοτούνται από μεγάλες αμερικανικές και ευρωπαϊκές φαρμακευτικές εταιρείες.
Γιατί η Roche πληρώνει τόσο για ένα προκλινικό μόριο
Τα 1,53 δισ. δολάρια δεν αποτελούν βεβαίως άμεση πληρωμή.
Η Roche αναλαμβάνει αρχικά περιορισμένο οικονομικό ρίσκο σε σχέση με το συνολικό ποσό, καταβάλλοντας 75 εκατ. δολάρια.
Το μεγαλύτερο μέρος του deal θα πληρωθεί μόνο εφόσον το SIM0660 πετύχει συγκεκριμένα ορόσημα.
Αυτό είναι χαρακτηριστική δομή συμφωνίας στην πρώιμη βιοτεχνολογία.
Για τη Roche, η συμφωνία προσφέρει πρόσβαση σε έναν πολλά υποσχόμενο μηχανισμό χωρίς να απαιτείται να αγοράσει ολόκληρη την εταιρεία.
Για τη Simcere, εξασφαλίζει χρηματοδότηση και έναν παγκόσμιο εταίρο με μεγάλη εμπειρία στην ανάπτυξη και εμπορική αξιοποίηση αιματολογικών θεραπειών.
Η μεγάλη απόσταση μέχρι μια πιθανή έγκριση
Η οικονομική αξία της συμφωνίας δεν πρέπει να συγχέεται με την πιθανότητα επιτυχίας του φαρμάκου.
Το SIM0660 πρέπει ακόμη να περάσει ολόκληρη τη διαδρομή της κλινικής ανάπτυξης:
Phase I, αρχικά για ασφάλεια, δοσολογία και πρώτες ενδείξεις δραστικότητας,
στη συνέχεια μεγαλύτερες μελέτες Phase II,
και εφόσον τα αποτελέσματα είναι επαρκή, επιβεβαιωτικές Phase III ή άλλες κατάλληλες pivotal μελέτες.
Στην ογκολογία υπάρχουν περιπτώσεις όπου ισχυρά δεδομένα σε πρώιμες μελέτες μπορούν να οδηγήσουν σε επιταχυνόμενες ρυθμιστικές διαδικασίες.
Αυτό όμως βρίσκεται ακόμη αρκετά βήματα μακριά για το συγκεκριμένο μόριο.
Το πρώτο μεγάλο τεστ θα είναι η ασφάλεια
Ιδιαίτερα για έναν ισχυρό T-cell engager, η πρώτη κλινική μελέτη θα έχει τεράστιο ενδιαφέρον.
Θα πρέπει να αποσαφηνίσει:
- ποια δόση μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια,
- πόσο έντονη είναι η εξάλειψη των Β κυττάρων,
- ποια είναι η συχνότητα και βαρύτητα του CRS,
- εάν εμφανίζονται λοιμώξεις ή κυτταροπενίες,
- και εάν υπάρχουν άλλες ανοσολογικές ή νευρολογικές τοξικότητες.
Η Simcere υποστηρίζει ότι ο σχεδιασμός του SIM0660 περιορίζει την απελευθέρωση κυτταροκινών στα προκλινικά μοντέλα.
Η πραγματική αξία αυτής της ιδιότητας θα φανεί μόνο όταν το μόριο χορηγηθεί σε ανθρώπους.
Ισχυρό στρατηγικό fit για τη Roche
Η συμφωνία ταιριάζει με την υπάρχουσα στρατηγική της Roche στην αιματολογία.
Η εταιρεία διαθέτει ήδη θεραπείες όπως MabThera/Rituxan, Gazyva/Gazyvaro, Polivy, Venclexta/Venclyxto, Lunsumio και Columvi, ενώ συνεχίζει να αναπτύσσει T-cell engagers και νέες κυτταρικές θεραπείες.
Το SIM0660 δεν έρχεται επομένως σε ένα κενό χαρτοφυλάκιο.
Προσθέτει μια διαφορετική βιολογική στρατηγική Β-κυτταρικής εξάλειψης σε μια εταιρεία που διαθέτει ήδη σημαντική τεχνογνωσία στην ίδια θεραπευτική περιοχή.
Το στοίχημα των 1,53 δισ. δολαρίων
Η συμφωνία Roche–Simcere είναι μεγάλη σε δυνητική οικονομική αξία, αλλά ακόμη περισσότερο ενδιαφέρουσα ως ένδειξη της κατεύθυνσης που παίρνει η σύγχρονη ανοσοθεραπεία.
Η επόμενη γενιά φαρμάκων δεν επιχειρεί απλώς να βρει έναν νέο στόχο.
Επιχειρεί να συνδυάσει πολλαπλούς στόχους μέσα στο ίδιο μόριο, να χρησιμοποιήσει το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα ως εκτελεστικό μηχανισμό και να περιορίσει τη δυνατότητα των παθολογικών κυττάρων να διαφύγουν από τη θεραπεία.
Το SIM0660 ενσωματώνει ακριβώς αυτή τη φιλοσοφία: δύο Β-κυτταρικοί στόχοι και ένα Τ λεμφοκύτταρο στο ίδιο θεραπευτικό μόριο.
Κάντε like στη σελίδα μας στο facebook για να μαθαίνετε όλα τα νέα
Διαβάστε επίσης
Αλτσχάιμερ: Νέα εξέταση αίματος των Roche και Lilly πήρε το «πράσινο φως» FDA
Roche: Επένδυση 750 εκατ. με το βλέμμα στα φάρμακα παχυσαρκίας
